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Athérosclérose et Démence

Un fourre tout  ?
 
 
"La plaie majeure de la vieillesse comme de la maladie d’Alzheimer est la passivité obligatoire et forcée infligée à nos aînés. C’est une double peine, car les capacités diminuent d’autant plus vite que l’on ne s’en sert pas." Colette Rounanoff

“Les seuls personnes qui existent sont ceux qui ont la démence de vivre, de discourir, d'être sauvés, qui veulent jouir de tout dans un seul instant, ceux qui ne savent pas bâiller.” Jack Kerouac
 
 
 
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PRÉAMBULE  / OPEN EVIDENCE 

L' allèle APOE ε4 est l'une des trois variantes polymorphiques du gène APOE (apolipoprotéine E), située sur le chromosome 19q13.2 . Ce gène code pour l'apolipoprotéine E, une glycoprotéine de 299 acides aminés qui joue un rôle central dans le transport du cholestérol et des lipides , tant au niveau périphérique (via les particules niveau LDL) qu'au cérébral (via des particules de type HDL).

Les trois allèles d'APOE

Deux polymorphismes nucléotidiques simples (SNP : rs429358 et rs7412) associent les trois allèles, qui diffèrent par seulement deux acides aminés aux positions 112 et 158 ​​:

  • ε2 (Cys112, Cys158) — fréquence ~7 % dans la population générale — effet protecteur contre la maladie d'Alzheimer

  • ε3 (Cys112, Arg158) — fréquence ~79 % — allèle de référence, considéré comme « neutre »

  • ε4 (Arg112, Arg158) — fréquence ~14 % — principal facteur de risque génétique de la maladie d'Alzheimer sporadique

Ces trois allèles génèrent six génotypes possibles : ε2/ε2, ε2/ε3, ε2/ε4, ε3/ε3, ε3/ε4 et ε4/ε4.[4]

Impact sur le risque de maladie d'Alzheimer

L'allèle ε4 est le plus puissant facteur de risque génétique identifié pour la maladie d'Alzheimer à début tardif (sporadique). L'effet est dose-dépendant 

  • Un seul allèle ε4 (hétérozygote, ex. ε3/ε4) : risque multiplié par ~3 à 4

  • Deux allèles ε4 (homozygote ε4/ε4) : risque multiplié par ~8 à 12

  • L'âge moyen de début des symptômes passe de 84 ans chez les non-porteurs à 76 ans chez les hétérozygotes et 68 ans chez les homozygotes ε4/ε4

Il est important de souligner que la présence de l'allèle ε4 n'est pas déterministe : tous les porteurs ne développeront pas la maladie, et des non-porteurs peuvent en être atteints.

Mécanismes physiopathologiques

L'isoforme ApoE4 est hypolipidée par rapport aux autres isoformes, ce qui altère ses fonctions biologiques.Les mécanismes par lesquels ε4 augmente le risque d'Alzheimer sont multiples :

  • Voie amyloïde-dépendante : diminution de la clairance de la protéine bêta-amyloïde (Aβ), favorisant l'accumulation de plaques amyloïdes

  • Voies amyloïde-indépendantes : hyperphosphorylation de la protéine tau, neuroinflammation, stress oxydatif, altération de la plasticité synaptique, perturbation du métabolisme lipidique cérébral et de la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique

Autres associations pathologiques

Au-delà de la maladie d'Alzheimer, l'allèle ε4 est également associée à :

  • Angiopathie amyloïde cérébrale

  • Démence à corps de Lewy

  • Maladies cardiovasculaires (athérosclérose, maladie coronarienne)

  • Pronostic défavorable après un traumatisme crânien ou une hémorragie cérébrale

  • Risque accumulé de dyslipidémie et de certains troubles métaboliques

La figure ci-dessous illustre les odds ratios associés aux différents génotypes APOE pour diverses pathologies dans les populations sud-asiatiques, confirmant le rôle délétère des génotypes contenant ε4 et l'effet protecteur relatif de ε2.

Diagramme de forêt récapitulatif montrant les rapports de cotes logarithmiques (logOR) et les intervalles de confiance à 95 % (IC) de divers génotypes ApoE (e2/2, e2/3, e2/4, e3/4, e4/4) dans les maladies, avec e3/3 comme génotype de référence.

Utilisé sous licence de Wiley.

Modulation par les facteurs environnementaux

Les effets délétères de l'allèle ε4 varient considérablement selon les populations ethniques et peuvent être modulés par des facteurs environnementaux tels que l'activité physique, l'alimentation (notamment les acides gras oméga-3) et le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire. Les porteurs ε4 pourraient être plus sensibles aux effets néfastes de facteurs de risque modifiables comme la sédentarité, l'obésité et l'hypertension.

Souhaitez-vous explorer les implications cliniques du génotypage APOE dans le contexte des nouvelles thérapies anti-amyloïdes (lécanémab, donanémab), notamment les risques spécifiques d'ARIA chez les porteurs ε4 ?


L'ARTICLE 

 
Ida Juul Rasmussen, Jiao Luo, Katrine Laura Rasmussen, Emilie Westerlin Kjeldsen, Lucia Sanchez Schneider, Nicolai Sandau, Jesper Qvist Thomassen, Ruth Frikke-Schmidt,
Atherosclerosis and dementia - causal aspects and preventive potential,

Athérosclérose et démence -les causes et le potentiel préventif

Atherosclerosis, 2026,
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021915026001115
En libre accès 

 

 

Points forts


  • On estime que 45 % des cas de démence pourraient être évités en agissant sur les facteurs de risque modifiables.

  • Un taux élevé de cholestérol LDL et un IMC élevé, l'hypertension, le diabète de type 2 et le tabagisme sont des facteurs de risque de démence tardive.

  • On peut désormais affirmer sans risque d'erreur que ce qui est bon pour le cœur est bon pour le cerveau.

Résumé

 
Environ 50 millions de personnes vivent avec la démence dans le monde, un chiffre qui devrait dépasser les 150 millions d'ici 2050.
 
La démence est devenue l'un des défis de santé publique les plus urgents à l'échelle mondiale, et il est de plus en plus admis qu'elle partage plusieurs facteurs de risque modifiables avec les maladies cardiovasculaires.
 
On estime aujourd'hui que 45 % des cas de démence pourraient être évités en agissant sur les facteurs de risque cardiovasculaires à la quarantaine, tels que l'hypertension, la dyslipidémie, la sédentarité et le diabète.
 
Pour prévenir efficacement la démence, il est essentiel de distinguer les véritables facteurs de risque modifiables et causaux des simples associations non causales.
 
L'application de stratégies robustes de randomisation mendélienne (RM) aux données individuelles issues de vastes biobanques populationnelles peut faciliter cette distinction. Une fois identifiés, les facteurs de risque causaux peuvent être intégrés aux outils de prédiction des risques afin de repérer les personnes à haut risque qui bénéficieront le plus d'interventions préventives précoces et intensives.
Dans cette revue, nous explorons les données scientifiques humaines relatives aux facteurs de risque cardiovasculaires, établis et émergents, et au risque de démence. Nous abordons les principaux facteurs de risque génétiques de la démence et leur potentiel dans les futures stratégies de prédiction du risque. Nous soulignons également les limites statistiques de l'évaluation des maladies survenant tardivement et présentant de longues phases prodromiques, telles que la démence. Nous concluons que les données scientifiques confirment que le faible niveau d'instruction en milieu de vie, l'hypertension, le diabète, le tabagisme, un IMC élevé et des concentrations élevées de cholestérol LDL et de triglycérides constituent des facteurs de risque causaux de la démence. De plus, le chevauchement entre les facteurs de risque cardiovasculaires et ceux de la démence encourage la découverte de médicaments guidés par la génomique comme approche thérapeutique potentielle pour la démence.




 
 

niveau de preuve compilé pour les facteurs de risque de démence.

Risque relatif de démence toutes causes confondues en fonction du niveau de preuve relatif de différents facteurs de risque modifiables à l'âge mûr. Ce risque relatif repose sur une combinaison d'études observationnelles et génétiques. Les données issues des études génétiques sont considérées comme les plus solides, suivies des méta-analyses et des revues systématiques. ApoA1 = apolipoprotéine A1 ; ApoB = apolipoprotéine B ; ApoE = apolipoprotéine E ; IMC = indice de masse corporelle ; PAD = pression artérielle diastolique ; HDL = lipoprotéines de haute densité ; LDL = lipoprotéines de basse densité ; LLT = traitement hypolipémiant ; Lp(a) = lipoprotéine(a) ; PAS = pression artérielle systolique.


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Concentrations plasmatiques d'apolipoprotéine E, de lipides, de lipoprotéines et d'apolipoprotéines en fonction du génotype APOE ε2/ε3/ε4.

Données issues de l'étude de population générale de Copenhague et de l'étude cardiaque de la ville de Copenhague (graphique supérieur) et de la UK Biobank (graphique inférieur). Les concentrations sont présentées sous forme de moyennes géométriques ± erreur standard à la moyenne (SEM) pour l'apolipoprotéine E et les triglycérides, et sous forme de moyenne ± SEM pour le cholestérol total, le cholestérol LDL, l'apolipoprotéine B, le cholestérol HDL, l'apolipoprotéine A1, le cholestérol résiduel et la lipoprotéine(a). Dans la UK Biobank, l'apoE est exprimée en unités d'expression protéique normalisée (NPX) obtenues à partir d'un panel Olink. APOE = gène de l'apolipoprotéine E ; HDL = lipoprotéines de haute densité ; LDL = lipoprotéines de basse densité ; SEM = erreur standard à la moyenne ; TC = cholestérol total.
Crédit photo (en haut) : Rasmussen et al., « Taux plasmatiques d’apolipoprotéine E, génotype APOE et mortalité toutes causes confondues et par cause spécifique chez 105 949 individus issus d’une cohorte de population générale blanche », Eur Heart J, 2019, 40, 2813-2824, avec l’aimable autorisation de la Société européenne de cardiologie.

 
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Risque absolu de démence sur 10 ans chez les femmes et les hommes âgés de 70 à 79 ans.

Risque absolu à 10 ans de démence toutes causes confondues chez les femmes et les hommes âgés de 70 à 79 ans, stratifié selon trois facteurs de risque modifiables, le génotype APOE et 19 allèles de risque identifiés par GWAS. Les facteurs de risque modifiables étaient le diabète (oui/non), défini comme un diabète auto-déclaré, l'utilisation d'insuline ou d'hypoglycémiants oraux, une glycémie non à jeun supérieure à 11 mmol/L (198 mg/dL) et/ou un diagnostic de diabète au début de l'étude, le tabagisme (ancien fumeur/non-fumeur) et le niveau d'instruction (faible/élevé). Un faible niveau d'instruction correspondait à moins de 8 années de scolarité, un niveau d'instruction élevé à au moins 8 années de scolarité. Les allèles de risque identifiés par GWAS proviennent de Lambert et al. [ 14 ]. Les figures complètes sur le risque absolu à 10 ans de démence toutes causes confondues chez les femmes et les hommes sont disponibles dans les figures 2 et 3 de Juul Rasmussen et al. [ 21 ]. APOE  = gène de l'apolipoprotéine E. GWAS = étude d'association pangénomique.
Crédit : Juul Rasmussen et al., Modifiable cardiovascular risk factors and genetics for targeted prevention of dementia, Eur Heart J, 2023, 44 (44), 2526-2543, avec l'autorisation de la Société européenne de cardiologie.
 

"Perspectives et orientations futures – repositionnement de précision des médicaments cardiométaboliques pour la démence"

 
Malgré l'échec du développement de médicaments contre la démence de nouveaux espoirs se font jour. Récemment, la découverte et le repositionnement de médicaments guidés par la génomique sont apparus comme des pistes prometteuses pour les nouvelles thérapies contre la démence .

La mise en évidence du chevauchement entre les facteurs de risque cardiovasculaires et ceux de la démence ouvre de nouvelles perspectives.

De nombreux médicaments efficaces et bien connus traitent les facteurs de risque cardiovasculaires ; certains d'entre eux pourraient être efficaces dans la prévention de la démence.


La logique de la découverte et du repositionnement de médicaments guidés par la génomique repose sur l'identification de cibles thérapeutiques validées génétiquement, ayant un impact causal sur les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives, et, à terme, sur le repositionnement de médicaments cardiovasculaires, dont le profil de sécurité est bien établi, dans la prévention de la démence par le maintien des fonctions cognitives tout au long de la vie.

Grâce à l'expansion rapide actuelle des biobanques à grande échelle, des ensembles de données d'imagerie longitudinale et des plateformes multi-omiques, des analyses intégrées permettant de cartographier les voies communes peuvent être réalisées avec une puissance sans précédent. En reliant les résultats des études de recherche en médecine nucléaire aux essais randomisés et aux interventions en situation réelle, il est possible d'évaluer si la modification des facteurs de risque génétiquement validés entraîne des bénéfices cliniques significatifs, notamment aux stades pré-symptomatiques ou prodromiques de la démence, où l'intervention semble la plus pertinente.
 
Étant donné l'hétérogénéité des maladies liées à la démence, il est essentiel d'étendre les cadres d'analyse de randomisation mendélienne à l'ensemble de leur diversité pathologique et clinique afin d'adapter les stratégies de prévention et d'identifier des cibles thérapeutiques bénéfiques aux individus, quel que soit leur profil neurodégénératif.
 
Les données actuelles reposent presque exclusivement sur des populations d'ascendance européenne ; il est donc primordial d'intégrer des ensembles de données génomiques plus vastes et plus diversifiés, issus de cohortes ethniquement diverses et d'ascendances multiples, afin de réduire les biais liés à la stratification de la population et d'assurer la généralisation des résultats à l'échelle mondiale.
 
Cette mission est loin d'être négligeable ; elle nécessitera des collaborations entre l'épidémiologie génétique, la neurobiologie et la pharmacogénomique, permettant ainsi d'établir des cadres adaptés combinant inférence causale, facteurs de risque, biomarqueurs, pharmacogénomique et neuro-imagerie, afin de parvenir, à terme, à des prédictions de risque et des thérapies préventives applicables et personnalisées. Les récentes découvertes concernant les facteurs de risque cardiovasculaires modifiables et potentiellement causaux de la démence soulignent l'importance d'interventions plus ciblées pour atténuer ces facteurs de risque.

Ceci ouvre la voie à la préservation de la santé cérébrale grâce à un traitement et une prévention précoces de l'hypercholestérolémie LDL, de l'hypertriglycéridémie, de l'hypertension et du diabète, associés à l'arrêt du tabac et au maintien d'un poids normal. En attendant des médicaments efficaces pour modifier l'évolution de la maladie ou guérir la démence, il semble désormais raisonnable d'affirmer que ce qui est bon pour le cœur est bon pour le cerveau."

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SYNTHESE CHAT GPT 
 
 

Voici une synthèse de l'article de Rasmussen et al. (2026) sur l'athérosclérose et la démence :

Ampleur du problème

Environ 50 millions de personnes vivent actuellement avec une démence dans le monde, un chiffre qui devrait dépasser 150 millions d'ici 2050 . La démence et les maladies cardiovasculaires partagent de nombreux facteurs de risque modifiables, et il est désormais estimé que 45 % des cas de démence pourraient être prévenus en agissant sur les facteurs de risque cardiovasculaire de la mi-vie.

Facteurs de risque causaux identifiés

L'article conclut que les données scientifiques soutiennent les facteurs suivants comme étant causalement liés au risque de démence ;

  • Faible niveau d'éducation à la mi-vie

  • Hypertension

  • Diabète

  • Tabagisme

  • IMC favorise

  • Concentrations élevées de LDL-cholestérol et de triglycérides

Ces facteurs sont communs à l'athérosclérose et à la démence, ce qui renforce l'hypothèse d'une trajectoire physiopathologique partagée.[1-2]

Approche méthodologique : la randomisation mendélienne

Les auteurs soulignent l'importance des stratégies de randomisation mendélienne (RM) appliquées à des données individuelles issues de grandes biobanques populationnelles pour distinguer les facteurs de risque véritablement causaux des associations non causales. Cette approche est essentielle car les études observationnelles classiques sont sujettes à des biais de confusion et de causalité inverse, particulièrement problématiques pour les maladies à longue phase prodromique comme la démence.

Facteurs génétiques et prédiction du risque

L'article discute des facteurs de risque génétiques majeurs de la démence, notamment l' allèle APOE ε4 , le plus puissant facteur de risque génétique de la maladie d'Alzheimer sporadique . Les auteurs proposent d'intégrer ces facteurs génétiques dans des outils de prédiction du risque afin d'identifier les individus à haut risque qui bénéficieraient du plus d'interventions préventives intensives et précoces.

Mécanismes physiopathologiques

Les mécanismes dépendant de l'athérosclérose à la démence incluent :

  • Hypoperfusion cérébrale limitant l'apport en oxygène et nutriments au cerveau

  • Altération de la clairance de la protéine β-amyloïde

  • Inflammation chronique non résolutive favorisant la neurodégénérescence

  • Dysfonction de la barrière hémato-encéphalique

  • Stress oxydatif accélérant le vieillissement neuronal

L'athérosclérose cérébrale sévère (cercle de Willis, artères leptoméningées) est corrélée à la charge en plaques amyloïdes et en dégénérescences neurofibrillaires.[2]

Potentiel préventif

Les données actuelles les plus solides en matière de prévention de la démence concernent le traitement de l'hypertension artérielle : l'essai SPRINT-MIND a montré une réduction de l'incidence combinée de troubles cognitifs légers et de démence probable avec un objectif tensionnel intensif (<120 mmHg). Les antihypertenseurs et les statines pourraient réduire l'incidence de la démence et de la maladie d'Alzheimer, bien que les preuves issues d'essais randomisés restent limitées pour les statines.L'essai FINGER a confirmé l'effet positif d'une intervention multidomaine (alimentation, activité physique, stimulation cognitive, contrôle des facteurs vasculaires) sur le déclin cognitif.

Les auteurs concluent que le chevauchement entre facteurs de risque cardiovasculaire et de démence encourage une approche de découverte thérapeutique guidée par la génomique comme stratégie prometteuse pour la démence.


DÉMENCE, IA et  OPEN EVIDENCE

L'intelligence artificielle (IA) représente un domaine en pleine expansion dans la prise en charge de la démence, avec des applications couvrant le diagnostic précoce, la prédiction de la progression, le traitement personnalisé et la surveillance continue des patients.

Diagnostic précoce et dépistage

L'apport le plus documenté de l'IA concerne la détection précoce de la démence, durant la phase préclinique qui peut précéder de 10 à 20 ans le déclin cognitif significatif. 

  • Neuro-imagerie assistée par IA : les algorithmes de deep learning appliqués à l'IRM, au PET-scan et au scanner atteignent une précision d'environ 92 % pour la classification diagnostique de la démence. L'IA explicable (XAI) permet désormais de visualiser les régions cérébrales sur lesquelles le modèle fonde ses prédictions, renforçant la confiance clinique. La figure ci-dessous illustre un pipeline méthodologique combinant modèles 2D et 3D avec des cartes de saillance pour le diagnostic et le pronostic de la démence.

  • Analyse de la parole et du langage : La combinaison de caractéristiques acoustiques et linguistiques atteint une précision d'environ 94 % pour la détection de la démence. L'analyse automatisée du discours offre des performances comparables à l'analyse manuelle, ouvrant la voie à un dépistage entièrement automatisé.

  • Analyse de la marche et des mouvements : Les capteurs portables et les algorithmes de machine learning permettent d'identifier les altérations subtiles de la marche comme marqueurs précoces du déclin cognitif. L'intégration de données sur l'ensemble du corps améliore la précision de classification.

  • Tests cognitifs informatisés : Par rapport aux tests traditionnels papier-crayon, les tests cognitifs assistés par IA améliorent la sensibilité de discrimination d'environ 4 % et la spécificité d'environ 3 % .

Biomarqueurs numériques émergents

Plusieurs biomarqueurs numériques prometteurs sont en cours de développement 

  • Surveillance passive par objets connectés : capteurs de fréquence cardiaque, de sommeil et d'activité physique permettant une surveillance continue et non invasive.

  • Analyse des dossiers médicaux électroniques : extraction automatisée de données cliniques pour identifier les patients à risque.

  • Multi-omiques : intégration de données génomiques, protéomiques et métabolomiques par des algorithmes d'IA pour une stratification plus fine du risque

Modélisation pronostique et prédiction de la progression

Les modèles de machine learning intégrant des données multimodales (cliniques, génétiques, d'imagerie, neuropsychologiques) offrent les meilleures performances pour prédire la conversion du trouble cognitif léger (MCI) vers la démence.Les réseaux de neurones profonds atteignent des précisions allant jusqu'à 98 % avec des AUC de 99 % dans certaines études, bien que la validation externe reste limitée. Les méthodes d'IA explicable (SHAP) identifient les prédicteurs modifiables les plus importants, notamment les confirmés familiaux, le tabagisme et les symptômes cognitifs précoces.

Traitement personnalisé et découverte de médicaments

L'IA transforme également l'approche thérapeutique 

  • Découverte de médicaments : le criblage virtuel et le repositionnement de médicaments guidés par la modélisation prédictive accélèrent l'identification des traitements potentiels.

  • Personnalisation thérapeutique : les algorithmes prédisent les réponses individuelles aux traitements et permettent un ajustement dynamique des plans de soins.

  • Réhabilitation cognitive : des programmes d'entraînement cognitif pilotés par l'IA émergent comme outils pour ralentir la progression du déclin cognitif.[10]

Agents conversationnels et grands modèles de langage (LLM)

Les grands modèles de langage montrent un potentiel comme partenaires collaborateurs des cliniciens, aidant à interpréter des données complexes tout en soutenant les patients et les aidants. Des agents conversationnels pour les entretiens cliniques sont en cours de développement.

Défis et limites actuels

Malgré ces avancées, la plupart de ces systèmes restent inaccessibles en pratique clinique courante .

Les principaux obstacles identifiés sont  : 

  • Validation externe limitée : la majorité des modèles sont entraînés et testés sur les mêmes cohortes (ADNI, NACC), avec peu de validation sur des populations diversifiées.

  • Biais algorithmiques : sous-représentation de certaines populations ethniques et socio-économiques dans les données d'entraînement.

  • Confidentialité des données et exigences réglementaires.

  • Infrastructure technique insuffisante dans de nombreux centres de soins.

  • Confiance et stigmatisation : la résistance des cliniciens et des patients face aux outils d'IA en santé reste un frein majeur.

 
 
Commentaire 
 
 Un espoir de plus pour prévenir la démence. Corriger et traiter les facteurs de risque cardiovasculaires, c'est déjà un très  bon début. Il faut faire la part des choses entre ce qui est démence et ce qui n'est pas démence ! 

A SUIVRE !
 
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