JAMA Cardiol. 2026 Jan 1;11(1):89-97. doi: 10.1001/jamacardio.2025.4491. PMID: 41369941
Importance
L'inflammation cardiovasculaire est un facteur déterminant majeur de l'athérosclérose, et l'inhibition de l'interleukine 6 (IL-6), cytokine de signalisation centrale, représente une cible thérapeutique prometteuse. Les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) présentent fréquemment une élévation des biomarqueurs inflammatoires plasmatiques, tels que la protéine C-réactive ultrasensible (hsCRP) et l'IL-6, et courent un risque élevé d'événements athéroscléreux potentiellement mortels ainsi que de perte de fonction rénale. Ils pourraient donc bénéficier d'une inhibition de l'IL-6.
Observations
L’étude ZEUS (Ziltivekimab Cardiovascular Outcomes Trial ; NCT05021835 ) évaluera la sécurité et l’efficacité de l’inhibition de l’IL-6 par le ziltivekimab chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (MCVA), d’insuffisance rénale chronique (IRC) et d’inflammation systémique. ZEUS est un essai clinique multinational, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo et axé sur les événements, incluant 6 376 participants atteints de MCVA, d’IRC et présentant un taux de hsCRP supérieur ou égal à 2 mg/L. Ces participants ont été randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir soit du ziltivekimab (15 mg) administré par voie sous-cutanée une fois par mois, soit un placebo. À la randomisation, l’âge moyen était de 69,5 ans, 27,5 % des participants étaient des femmes, 92,0 % souffraient d’hypertension, 65,7 % de diabète et 41,3 % d’insuffisance cardiaque. À l'inclusion, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) moyen était de 44,5 mL/min/1,73 m², le taux moyen de cholestérol LDL était de 77,7 mg/dL, le taux médian de hsCRP était de 4,5 mg/L et le taux médian d'IL-6 était de 4,9 pg/mL. Lors de l'inclusion, 36,8 % et 11,3 % des participants de la cohorte utilisaient respectivement des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT2) et des agonistes des récepteurs du peptide-1 de type glucagon (GLP-1). Le critère d'évaluation principal est la survenue d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs (ECIM) selon un score à 3 points. Les critères d'évaluation cardiovasculaires secondaires comprennent : (1) un critère d'évaluation élargi des ECIM incluant les hospitalisations pour angine de poitrine instable nécessitant une revascularisation coronaire urgente ; (2) les hospitalisations pour insuffisance cardiaque, les consultations urgentes pour insuffisance cardiaque ou les décès d'origine cardiovasculaire ; et (3) la mortalité toutes causes confondues. Le critère d’évaluation secondaire rénal est un critère composite comprenant une baisse de plus de 40 % du DFG, un DFG inférieur à 15 mL/min/1,73 m2, la dialyse, la transplantation rénale, le décès dû à une maladie rénale ou le décès d’origine cardiovasculaire.
Conclusions et pertinence
L’essai clinique randomisé ZEUS testera formellement l’hypothèse selon laquelle l’inhibition de l’IL-6 par le ziltivekimab réduirait l’incidence des événements cardiovasculaires et pourrait ralentir le déclin de la fonction rénale chez les participants présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD), une insuffisance rénale chronique (IRC) et un taux élevé de hsCRP. En cas de succès, l’essai ZEUS offrirait une approche totalement novatrice pour la prévention de l’infarctus du myocarde, de l’accident vasculaire cérébral, de la mortalité cardiovasculaire et du déclin de la fonction rénale chez les patients à risque élevé atteints d’IRC.
SYNTHSES NOTEBOOKLM
L'étude clinique ZEUS examine comment l'inhibition de la protéine inflammatoire IL-6 par le médicament ziltivekimab peut protéger les patients souffrant à la fois de maladies cardiaques et d'insuffisance rénale chronique. Ce texte détaille un protocole de recherche rigoureux visant à démontrer qu'en ciblant l'inflammation systémique, il est possible de diminuer drastiquement les risques d'infarctus, d'AVC et de dégradation de la fonction rénale. En suivant plus de 6 000 participants, les chercheurs espèrent valider une approche thérapeutique novatrice qui s'attaque à la racine biologique de l'athérosclérose plutôt qu'au seul taux de cholestérol. L'objectif final est de prouver qu'un traitement mensuel peut offrir une double protection cardiovasculaire et rénale pour ces populations à haut risque
ATHEROTHROMBOSE et INFLAMMATION OPEN EVIDENCE AI
L'inflammation est un facteur central de l'athérothrombose, immunitéadaptative ,métabolisme des lipides ,Ce processus inflammatoire orchestre toutes les étapes, de la formation de la plaque jusqu'aux complications thrombotiques. Il implique des interactions complexes entre l'immunité innée et adaptative, le métabolisme lipidique et les cellules vasculaires, aboutissant à la déstabilisation de la plaque et à des événements cardiovasculaires aigus.[1-4]
Les facteurs de risque influencent l'athérogenèse par leurs effets sur l'inflammation, reflétés par les biomarqueurs de la réponse de phase aiguë.
Physiopathologie de l'inflammation dans l'athérothrombose
L'athérosclérose commence par un dysfonctionnement endothélial et une accumulation sous-endothéliale de lipoprotéines de basse densité (LDL) oxydées, ce qui déclenche une activation immunitaire innée.[3-4]Les monocytes sont recrutés dans la paroi artérielle, se différencient en macrophages et engloutissent les LDL oxydées pour devenir des cellules spumeuses, libérant des cytokines pro-inflammatoires, notamment le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α), l'interleukine-6 (IL-6) et l'interleukine-1β (IL-1β).[1][6]Cela crée une boucle inflammatoire auto-amplificatrice qui perpétue le recrutement des leucocytes et la progression de la plaque.[7]
Aperçu des mécanismes impliqués dans l'athérosclérose
cascade inflammatoire la déstabilisation par de multiples mécanismes.Macrophages activésdes métalloprotéinases apoptose musculaires ,La cascade inflammatoire contribue à la déstabilisation de la plaque par de multiples mécanismes. Les macrophages activés sécrètent des métalloprotéinases matricielles qui dégradent le collagène de la chape fibreuse, tandis que les médiateurs inflammatoires favorisent l'apoptose des cellules musculaires lisses, affaiblissant ainsi la structure de la chape.[3]La formation d'un noyau nécrotique riche en lipides, associée à un amincissement de la chape fibreuse, crée des plaques vulnérables sujettes à la rupture.[4]Lorsqu'une rupture de plaque se produit, l'exposition du noyau thrombogène au sang artériel déclenche la cascade de coagulation, entraînant une thrombose et des événements ischémiques aigus.[2-3]
L'interaction entre l'inflammation et la thrombose est bidirectionnelle — on parle alors de « thrombo-inflammation ». Les cytokines pro-inflammatoires activent la cascade de coagulation et augmentent la réactivité plaquettaire, tandis que les plaquettes activées déclenchent l'adhésion et l'accumulation des leucocytes.[2]facteur tissulaire ,médiateurs inflammatoiresC-réactive Le facteur tissulaire, la thrombine et les facteurs de coagulation activés stimulent en outre la libération de médiateurs inflammatoires, notamment la protéine C-réactive (CRP) et le facteur von Willebrand.[2]
Biomarqueurs inflammatoires
La protéine C-réactive ultrasensible (hsCRP) est devenue le principal biomarqueur clinique pour l'évaluation de l'inflammation vasculaire. Des taux de hsCRP < 1 mg/L, 1-3 mg/L et > 3 mg/L indiquent respectivement un risque cardiovasculaire relatif faible, moyen et élevé.clinique de pointevasculaire . risque cardiovasculaire ,[5][9]La stabilité à long terme et la valeur prédictive de la hsCRP sont comparables à celles du cholestérol LDL, une seule mesure permettant une stratification des risques sur 30 ans.[5]un dépistage La déclaration scientifique 2025 de l'ACC recommande un dépistage universel de la hsCRP en prévention primaire et secondaire.[5]
. L' utilité clinique de la prédiction du risque et la stabilité dans le temps de la hsCRP sont pratiquement identiques à celles du LDL-C.
rapport neutrophiles/lymphocytes ,ont généralementParmi les autres biomarqueurs inflammatoires ayant une valeur prédictive, on peut citer l'IL-6, le fibrinogène, la myéloperoxydase, la phospholipase A2 associée aux lipoprotéines et le rapport neutrophiles/lymphocytes, bien que ceux-ci n'aient généralement pas prouvé leur supériorité par rapport à la hsCRP et soient moins largement disponibles sous des formats standardisés.[5][9]des niveaux demarqueurs inflammatoiresun risque de risque .Les méta-analyses démontrent que des niveaux élevés de marqueurs inflammatoires sont corrélés à un risque accru d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral et de décès cardiovasculaire, indépendamment des facteurs de risque traditionnels.[6][11-12]
Thérapies anti-inflammatoires
L’essai CANTOS a fourni la preuve de principe que le ciblage de l’inflammation réduit les événements cardiovasculaires indépendamment de la réduction des lipides.[10-11][14]cardiovasculaires infarctus du myocardeLe canakinumab, un anticorps monoclonal IL-1β, a réduit les événements cardiovasculaires indésirables majeurs de 15 % (HR 0,85, IC à 95 % 0,74-0,98) chez les patients ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et un hsCRP > 2 mg/L.[10]Les bénéfices les plus importants ont été observés chez les patients ayant obtenu les plus fortes réductions des taux d'IL-6 et de hsCRP.[5][11]
Taux d'incidence et rapports de risque pour les principaux résultats cliniques et la mortalité toutes causes confondues.
Utilisé sous licence du New England Journal of Medicine.
La colchicine a démontré un bénéfice cardiovasculaire constant dans de multiples essais (COLCOT, LoDoCo2) et est le premier agent anti-inflammatoire approuvé par la FDA pour les maladies athéroscléreuses.bénéfice cardiovasculaireanti-inflammatoire approuvé par la FDA[5][16-17]à faible dose revascularisation coronarienne ,décès cardiovasculaireathéroscléreuse .La colchicine à faible dose (0,5 mg par jour) réduit le risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cérébral, de revascularisation coronarienne et de décès cardiovasculaire chez les patients atteints d'une maladie athéroscléreuse établie.[5]réduction des risquesévénements indésirablesIC 0,56-0,93).Les méta-analyses montrent une réduction globale du risque relatif de 25 % des événements cardiovasculaires indésirables majeurs (HR 0,75, IC à 95 % 0,56-0,93).[5]Déclaration de l'ACCprévention notammentrisque résiduelLa déclaration scientifique de l'ACC de 2025 soutient son utilisation en prévention secondaire, en particulier chez les patients présentant un risque inflammatoire résiduel (hsCRP > 2 mg/L) malgré un traitement par statines.[5][17]
Les statines exercent des effets anti-inflammatoires qui vont au-delà de la réduction des lipides, en diminuant les taux de hsCRP et en stabilisant les plaques.effets anti-inflammatoirestaux de hsCRP[6][17]y réfléchir .Intensité des statines .Chez les patients présentant un taux de hsCRP > 2 mg/L malgré un traitement par statines, il convient d'envisager une augmentation de l'intensité du traitement par statines.[5]
Dans l'essai CIRT, le méthotrexate n'a pas permis de réduire les événements cardiovasculaires et n'a pas abaissé les taux d'IL-6 ou de hsCRP, ce qui souligne que toutes les approches anti-inflammatoires ne sont pas efficaces dans l'athérothrombose.les événements dans l' étude CIRTanti-inflammatoires [5][14][18]
Parmi les thérapies émergentes à l'étude figurent les inhibiteurs de l'IL-6 (ziltivekimab, tocilizumab, clazakizumab) dont les résultats devraient être publiés dans des essais à grande échelle entre 2026 et 2027.de l'IL-6 Les résultats seront en 2026-2027.[5][7]
Implications cliniques
ACC cardiovasculaire ,un prédicteur aussi événements La déclaration scientifique de l'ACC de 2025 souligne que chez les personnes atteintes d'une maladie cardiovasculaire connue, la hsCRP est au moins un prédicteur aussi puissant des événements récurrents que le cholestérol LDL, démontrant l'importance du « risque inflammatoire résiduel » dans la pratique contemporaine.[5]Le dépistage universel de la hsCRP représente une opportunité clinique majeure, car les cliniciens ne traiteront pas ce qu'ils ne mesurent pas.[5]Un traitement anti-inflammatoire à base de colchicine doit être envisagé chez les patients atteints d'athérosclérose chronique stable, en particulier ceux présentant des marqueurs inflammatoires élevés malgré une prise en charge lipidique optimale.[5][17]
Commentaire
LE TRAITEMENT DE L'ATHÉROTHROMBOSE PRÉPARE SA RÉVOLUTION. Mais, il va falloir déterminer quels patients seront candidats à l'INTERLEUKINE . Question récurrente , à quel coût ?
L'INFLAMMATION, mère de l'athérothrombose !
