Pourquoi la transposition thérapeutique des cibles moléculaires identifiées dans l'inflammation athéroscléreuse est-elle limitée ?

Comment exploiter certains des mécanismes endogènes activés au sein des macrophages qui semblent être anti-inflammatoires et athéroprotecteurs ?

Pourquoi la découverte des mécanismes moléculaires de l'inflammation dans l'athérosclérose devrait-elle être privilégiée par rapport aux interventions thérapeutiques hâtives (souvent confondues avec des stratégies innovantes) ?

EXTRAITS




La rétention ou l'oxydation excessive du LDL dans la couche sous-endothéliale artérielle induit la génération de monocytes à partir de cellules progénitrices de la moelle osseuse et leur libération subséquente dans la circulation. Sous l'influence de chimiokines comme le MCP-1, les monocytes circulants migrent vers les lésions/plaques athéroscléreuses inflammatoires, où ils se différencient en cellules dendritiques ou en macrophages après infiltration de l'endothélium. Les macrophages inflammatoires libèrent des chimiokines/cytokines qui favorisent l'inflammation de la plaque. Initialement, les macrophages contribuent à réduire la charge en LDL ; cependant, face à une accumulation excessive de LDL oxydées (oxLDL), ils se transforment en cellules spumeuses qui libèrent davantage de cytokines/chimiokines, aggravant ainsi l'inflammation, ou se déposent dans la plaque, entraînant sa croissance. À mesure que la plaque grossit, elle devient instable et peut se rompre. En raison du contexte inflammatoire de la plaque, des facteurs procoagulants sont activés et la production de fibrine augmente. L'ensemble de ces modifications provoque la coagulation sanguine au site de rupture et la formation d'un thrombus. De plus, la nécrose des cellules spumeuses et d'autres cellules inflammatoires contribuent à l'accumulation du noyau nécrotique. Si l'efférocytose prévient l'inflammation et la croissance de la plaque, son altération au niveau des corps apoptotiques/nécrotiques peut entraîner un dépôt accru de macrophages/cellules spumeuses dans la plaque. En raison de l'inflammation présente dans la plaque, les monocytes se différencient en cellules dendritiques (DC), qui infiltrent l'endothélium et libèrent des cytokines pro-inflammatoires favorisant l'inflammation et l'athérosclérose. De même, sous l'effet de la stimulation par des médiateurs inflammatoires, les neutrophiles se différencient et infiltrent la plaque à travers l'endothélium, où ils libèrent des cytokines pro-inflammatoires qui favorisent également l'inflammation et l'athérosclérose. Les NET libérés par les neutrophiles induisent également des lésions endothéliales et la mort cellulaire, ce qui peut conduire à la rupture de la plaque.

Lors d'une hypoxie de la plaque d'athérome, deux voies de signalisation principales sont activées dans les macrophages : mTORC1 et HMGB1. L'augmentation de la transcription et de l'activation de HMGB1 stimule les récepteurs RAGE à la surface des macrophages, entraînant l'activation de l'inflammasome NLRP3. Ce dernier libère les chimiokines IL-1β et IL-18, induisant la chimiotaxie et le recrutement des monocytes/macrophages au niveau de la plaque, et favorisant ainsi l'inflammation. L'activation de mTORC1 augmente également la transcription et l'expression de HIF1A /HIF-1α, qui migre vers le noyau et stimule la transcription de plusieurs gènes, jouant un rôle clé dans l'angiogenèse et la chimiotaxie, et induisant ainsi l'inflammation de la plaque. De plus, mTORC1 phosphoryle et active le complexe IKK, qui phosphoryle IκBα, entraînant sa dégradation et sa dissociation de NF-κB, un facteur de transcription essentiel à la régulation de l'inflammation par les macrophages. NF-κB migre vers le noyau et stimule la transcription de gènes pro-inflammatoires clés, de cytokines et de chimiokines, déclenchant ainsi l'inflammation. CCL2 /MCP-1 est une chimiokine essentielle qui se lie au récepteur CCR2 des macrophages, induisant la chimiotaxie et l'inflammation. Un taux plasmatique de TSH anormalement élevé active la voie de signalisation MAPK après sa liaison au récepteur TSHR des macrophages. Cette voie MAPK conduit à la phosphorylation du complexe IKK, qui active NF-κB. De même, un taux plasmatique élevé de FSH active le récepteur FSHR des macrophages, entraînant une augmentation de la transcription, de l'activation et de la libération d' IL -1β, qui se lie ensuite au récepteur IL-1R des macrophages, amplifiant ainsi l'activation de NF-κB. Par des mécanismes encore inconnus, l'expression de TDP43 est augmentée dans les macrophages, ce qui stimule la transcription et l'activation de CD36 /récepteur scavenger CD36. CD36 se transloque à la membrane et permet l'internalisation des oxLDL/LDL. Ceci entraîne l'activation de la vimentine, qui induit la phosphorylation du complexe IKK par l'activation de la kinase FAK, conduisant à l'activation de NF-κB. De plus, l'internalisation des oxLDL est associée à une augmentation de la transcription et de l'activation de TRIM64 /TRIM64 et RIPK1 /RIPK1, qui interviennent dans l'activation de NF-κB. Compte tenu du rôle central de NF-κB dans la réponse pro-inflammatoire des macrophages, son activation excessive conduit à une inflammation chronique au sein de la plaque d'athérome.