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"La médecine a fait tellement de progrès que plus personne n'est en bonne santé." Aldous Huxley.
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"La médecine a fait depuis un siècle des progrès sans répit, inventant par milliers des maladies nouvelles." Louis Scutenaire.
Bailey CJ. Pharmacological therapies for type 2 diabetes: future approaches. Traitements pharmacologiques du diabète de type 2 : perspectives d’avenir
Diabetologia. 2025 Oct 31. doi: 10.1007/s00125-025-06581-6. Epub ahead of print. PMID: 41174263.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41174263/
Article en libre accès
Malgré la disponibilité d'au moins neuf classes d'agents hypoglycémiants aux modes d'action différents, de nombreuses personnes atteintes de diabète de type 2 ne parviennent pas à un contrôle glycémique suffisamment strict pour éviter les complications de l'hyperglycémie chronique.
Cette revue narrative examine les perspectives offertes par les futurs agents non insuliniques et les approches thérapeutiques en développement précoce visant à améliorer le contrôle glycémique dans le diabète de type 2.
Idéalement, ces thérapies optimiseront la réduction de la glycémie par les mécanismes existants ou en ciblant différents aspects de la physiopathologie de la maladie. Elles permettront d'éviter les hypoglycémies manifestes, d'être faciles d'utilisation, de minimiser les effets indésirables, d'apporter des bénéfices contre les comorbidités fréquentes et de présenter un profil de sécurité global satisfaisant.
Parmi les thérapies en développement particulièrement prometteuses figurent les peptides synthétiques à base d'incrétines et d'amyline, coagonistes et multiagonistes, qui améliorent le contrôle glycémique et la régulation du poids corporel. Les premières études suggèrent que ces thérapies peuvent améliorer la sécrétion d'insuline, favoriser la préservation des cellules bêta pancréatiques et optimiser le métabolisme du glucose sous l'effet de l'insuline. Elles pourraient également réduire la sécrétion de glucagon et le risque de stéatose hépatique.
Des anticorps et des molécules subtiles interagissant avec les cibles des incrétines sont également en cours de développement, ainsi que des agents modulant la fonction mitochondriale, les récepteurs d'acides gras et les récepteurs de certains peptides gastro-intestinaux et adipocytaires influençant l'appétit ou les voies du métabolisme des nutriments. Les approches multiomiques, les microARN, les technologies d'édition génique et les cibles épigénétiques ont suscité un intérêt considérable, mais n'ont pas encore abouti à des thérapies utilisables. Cibler les agents thérapeutiques sur des organes ou des tissus spécifiques et éviter les effets indésirables hors cible demeurent des défis majeurs pour transposer les innovations de laboratoire en agents cliniques viables.
Cependant, les récents succès des médicaments à base d'incrétines pour la perte de poids ont suscité de vastes espoirs quant à l'avenir de la prise en charge du diabète de type 2.
Les sites d'action des agents hypoglycémiants actuellement disponibles et ceux potentiels pour la prise en charge du diabète de type 2 sont présentés ci-dessous. Non indiqué pour la réduction de la glycémie en Europe. 11βHSD1, 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase 1 ; α-GI, inhibiteur de l'alpha-glucosidase ; AMPK, protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate ; DGAT1, diacylglycérol acyltransférase 1 ; DPP-4, dipeptidyl peptidase-4 ; FGF21, facteur de croissance des fibroblastes 21 ; GIP, polypeptide insulinotrope glucose-dépendant ; GLP-1, peptide-1 de type glucagon ; PPAR, récepteur activé par les proliférateurs de peroxysomes ; QW, une fois par semaine ; SGLT, cotransporteur sodium-glucose. Adapté de Bailey et al. [ https://doi.org/10.1016/S2213-8587(15)00462-3 " data-track="click" data-track-action="reference anchor" data-track-label="link" data-test="citation-ref" aria-label="Référence 99">99 ] avec l'autorisation d'Elsevier.
Ce document examine les thérapies pharmacologiques futures pour le diabète de type 2, en mettant l'accent sur les agents non insuliniques en développement.
Thérapies pharmacologiques pour le diabète de type 2
Cette revue examine les approches futures pour améliorer le contrôle glycémique chez les patients atteints de diabète de type 2.
- * Neuf classes d'agents hypoglycémiants sont actuellement disponibles, mais plus de 40 % des patients n'atteignent pas les cibles recommandées pour l'HbA1c.
- * Les nouvelles thérapies visent à améliorer le contrôle glycémique tout en évitant l'hypoglycémie et en facilitant le contrôle du poids.
- *Les peptides synthétiques coagonistes et multiagonistes, ainsi que les anticorps et petites molécules ciblant les incrétines, sont prometteurs.
Besoins non satisfaits dans le traitement
Cette section aborde les lacunes des traitements actuels et les besoins non satisfaits en matière de thérapies.
- * Les complications liées à l'hyperglycémie, comme les maladies cardiovasculaires, nécessitent une meilleure gestion du diabète.
- * Les déficits des cellules bêta pancréatiques et la résistance à l'insuline sont des cibles clés pour de nouvelles thérapies.
- * Un agent idéal devrait offrir une efficacité durable, un faible risque d'hypoglycémie et des avantages supplémentaires contre les comorbidités.
Considérations pragmatiques pour le développement
Cette partie discute des défis liés au développement de nouveaux médicaments pour le diabète de type 2.
- * Le développement d'un nouveau médicament peut prendre 10 à 12 ans et coûter entre 1 et 2,7 milliards de dollars.
- * Les exigences réglementaires incluent des analyses de sécurité cardiovasculaire et des essais dans des sous-groupes vulnérables.
- * Les barrières à l'utilisation optimale des thérapies existantes incluent des problèmes de littératie en santé et des contraintes financières.
Amélioration de la sécrétion d'insuline et préservation des cellules bêta
Cette section explore les agents qui améliorent la sécrétion d'insuline et protègent les cellules bêta.
- * Imeglimin, approuvé au Japon et en Inde, améliore la sécrétion d'insuline et réduit l'apoptose des cellules bêta.
- * Les activateurs de la glucokinase montrent un potentiel pour améliorer le contrôle glycémique sans augmenter le risque d'hypoglycémie.
- * Les récepteurs des acides gras et les miARNs sont des cibles prometteuses, mais la livraison ciblée reste un défi.
Agonistes des récepteurs GLP-1
Cette section se concentre sur les agonistes des récepteurs GLP-1 et leur efficacité dans le traitement du diabète.
- * Les agonistes GLP-1 améliorent la sécrétion d'insuline et favorisent la perte de poids, avec des bénéfices cardiorénaux.
- * Des analogues comme l'efpeglenatide et le ZT002 sont en développement pour des injections moins fréquentes.
- *Les résultats des essais montrent des réductions significatives de l'HbA1c et du poids corporel, avec des diminutions allant jusqu'à 22,1 % du poids dans certains cas
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Efficacité des traitements pour le diabète de type 2
Les traitements pour le diabète de type 2 incluent des agonistes des récepteurs GLP-1 et des co-agonistes, montrant des résultats prometteurs en termes de contrôle glycémique et de perte de poids.
- * Les essais cliniques de phase 3 ont montré des réductions de HbA1c de plus de 22 mmol/mol (2%) et des pertes de poids supérieures à 8 kg avec des coagonistes comme le tirzepatide.
- * Le cagrilintide, associé à semaglutide, a réduit HbA1c d'environ 24 mmol/mol (2,2%) et le poids corporel de 15,6% dans une étude de Phase 2.
- * Les agonistes des récepteurs GIP et GLP-1 ont montré des effets additifs sur la réduction de la glycémie et du poids.
Précautions concernant les agonistes des récepteurs GLP-1
L'utilisation des agonistes des récepteurs GLP-1 est limitée par des effets secondaires gastro-intestinaux et des risques d'hypoglycémie.
- * Des stratégies d'escalade posologique et des adaptations alimentaires sont mises en œuvre pour atténuer les effets secondaires.
- * Une attention particulière est requise pour l'apport adéquat en nutriments en raison de la réduction de l'appétit.
- * Des études montrent un lien entre la baisse rapide de l'hyperglycémie et la progression de la rétinopathie.
Coagonistes des récepteurs GIP et GLP-1
Les coagonistes des récepteurs GIP et GLP-1 montrent des résultats prometteurs pour le traitement du diabète de type 2.
- * Le tirzepatide, le premier coagoniste approuvé, a démontré une efficacité avec des réductions de HbA1c et de poids significatives.
- * D'autres coagonistes comme LY3537031 et VK2735 sont en développement, avec des formulations injectables et orales.
Antagonistes des récepteurs GIP
Les antagonistes des récepteurs GIP montrent un potentiel pour réduire la glycémie et le poids corporel.
- * Maridebart cafraglutide, un anticorps monoclonal bispécifique, a réduit le poids corporel de 14% dans un essai de Phase 1.
- * Dans un essai de Phase 2, les participants ont perdu jusqu'à 13,7% de leur poids corporel et ont vu une réduction de HbA1c d'environ 17 mmol/mol (1,5%).
Agonistes des récepteurs du glucagon
Les agonistes des récepteurs du glucagon sont en développement pour leurs effets sur la glycémie et la perte de poids.
- * Des coagonistes comme Survodutide et Pemvidutide montrent une efficacité significative dans la réduction de la glycémie.
- * Retatrutide, un agoniste triple, a montré une réduction de HbA1c de 22,4 mmol/mol (2,01%) et une perte de poids de 13,9% dans une étude de Phase 2.
Agonistes des récepteurs de l'amylin
Les analogues de l'amylin, comme le pramlintide et le cagrilintide, sont utilisés pour améliorer la satiété et réduire la glycémie.
- * Le cagrilintide a montré une réduction de HbA1c d'environ 24 mmol/mol (2,2%) et une perte de poids de 15,6% lorsqu'il est associé à semaglutide.
- * Des études précliniques sur des co-agonistes amylin-GLP-1 montrent des résultats prometteurs pour la gestion du poids.
Autres peptides en investigation
De nouveaux peptides et analogues sont en cours d'évaluation pour leur potentiel à réduire la glycémie et le poids.
- * Des peptides comme PYY et CCK montrent des effets sur la régulation de l'appétit.
- * Des approches innovantes, y compris des agonistes du récepteur FGF21, montrent des résultats prometteurs dans des modèles animaux.
Gliptines : agonistes oraux de GLP-1
Les gliprons, des agonistes oraux des récepteurs GLP-1, sont en développement avec des résultats encourageants.
- * Orforglipron a montré une réduction de HbA1c d'environ 12 mmol/mol (1,07%) et une perte de poids de 5,9 kg dans une étude de Phase 3.
- * D'autres molécules comme CX11 et LE HRS-7535 sont en phase de développement clinique précoce.
Inhibiteurs SGLT et autres thérapies
Les inhibiteurs SGLT2 et d'autres approches thérapeutiques sont explorés pour leur potentiel à améliorer la sensibilité à l'insuline et à réduire la glycémie.
- * Les inhibiteurs SGLT2 sont disponibles et montrent des effets protecteurs cardiorénaux.
- * Des inhibiteurs de SGLT4 et SGLT5 sont en cours d'évaluation pour leurs effets sur la résistance à l'insuline et la maladie du foie gras.
Conclusion sur le traitement du diabète
Le contrôle glycémique est essentiel dans la gestion du diabète de type 2, mais de nombreux patients n'atteignent pas un contrôle adéquat.
- Les thérapies basées sur les peptides et les agonistes multiples répondent à des besoins non satisfaits, notamment en matière de contrôle du poids.
- L'accent est mis sur l'importance de l'adhésion au traitement et des changements de mode de vie pour améliorer les résultats.
SYNTHÈSE / NOTEBOOK KLM
Cette revue narrative se concentre sur les futures approches pharmacologiques pour le diabète de type 2, soulignant que de nombreux patients n'atteignent pas un contrôle glycémique adéquat avec les thérapies actuelles. L'article explore les thérapies non insuliniques en développement, insistant sur le besoin d'agents qui améliorent le contrôle glycémique, favorisent la gestion du poids, et offrent des avantages contre les comorbidités courantes. Les peptides synthétiques multi-agonistes établis sur l'incrétine et l'amyline sont particulièrement prometteurs, montrant des effets bénéfiques sur la glycémie et le poids corporel. De plus, la revue discute des stratégies ciblant la préservation des cellules bêta pancréatiques, l'antagonisme du glucagon, et les petites molécules (gliprons) qui imitent les effets des incrétines pour un traitement oral. Enfin, l'auteur note que les futurs médicaments devront se concentrer sur des bénéfices au-delà du simple contrôle glycémique, incluant la protection cardiorénale et la gestion du poids.
Commentaire
Le diabète bénéficie largement des nouvelles acquisitions thérapeutiques.
Les nouveaux traitements du diabète ont une action bénéfique au niveau cardio-rénal, il faut s'en féliciter.
Une fois de plus, il faut espérer que leurs couts les rendront accessibles au plus grand nombre .
Copyright : Dr Jean-Pierre Laroche/2025