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Lp(a) ; demain , un traitement

 On avance…

 

 

 " Avoir une Lp(a) élevée n'est pas un échec personnel lié à une mauvaise alimentation ou à un manque d'exercice. C'est une loterie génétique. Notre rôle en tant que médecins est d'enlever cette culpabilité et d'agir sur les autres facteurs de risque. " Dr Benoît Arsenault, chercheur en cardiologie métabolique et génétique (Université Laval, Québec).

 

    • "Il n'y a aucune excuse clinique ou économique pour ne pas mesurer la Lp(a) au moins une fois dans la vie d'un patient. C'est un test sanguin peu coûteux qui nous donne une information inestimable sur le risque à vie"— Pr Florian Kronenberg, épidémiologiste génétique et co-auteur des recommandations de l'European Atherosclerosis Society (EAS).

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    • " La Lp(a) est le facteur de risque génétique majeur le plus fréquent, et pourtant le plus ignoré, des maladies cardiovasculaires. Ne pas la mesurer, c'est passer à côté de 20% de la population qui est à risque élevé" — Pr Børge Nordestgaard, pionnier de la recherche sur la Lp(a) (Université de Copenhague).

     

     Raygani S, Wilkinson M Nouvelles thérapies pour réduire la lipoprotéine(a) et panorama actuel des essais cliniques : thérapies à ARN et perspectives d’avenir Journal of Clinical Lipidology, 2026; 0

     

    Points forts

    Les options thérapeutiques actuelles pour réduire la lipoprotéine(a) restent limitées : l’aphérèse des lipoprotéines est la seule intervention approuvée par la FDA pour les patients à haut risque, et les inhibiteurs de PCSK9 n’offrent que des réductions modestes. En comparaison, les thérapies émergentes ciblant l’ARN, telles que les oligonucléotides antisens et les petits ARN interférents, ainsi que les inhibiteurs oraux à petites molécules, ont démontré des réductions substantielles, ajustées par rapport au placebo, des concentrations de lipoprotéine(a) lors des essais de phase 2, transformant potentiellement le paysage thérapeutique de l’hyperlipoprotéinémie (a).
    Les essais de phase 3 en cours sur les résultats cardiovasculaires détermineront si la réduction de la lipoprotéine(a) se traduit par une réduction des événements cardiovasculaires indésirables majeurs.
    Les différences dans les mécanismes thérapeutiques, l'efficacité et la sécurité, ainsi que les niveaux de lipoprotéine(a) de base, les populations de patients et la conception de l'essai seront essentielles pour déterminer les implications cliniques des données sur les résultats futurs.
     
    Contexte
     
    La lipoprotéine(a) [Lp(a)] est un facteur de risque génétiquement déterminé et indépendant de maladies cardiovasculaires athéroscléreuses et de valvulopathie aortique calcifiée. À l'heure actuelle, le seul traitement approuvé par la FDA pour réduire le taux de Lp(a) est l'aphérèse des lipoprotéines. De nouvelles pharmacothérapies ciblées ont montré des réductions significatives des taux de Lp(a) lors d'essais de phase 2. Des essais de phase 3 sont en cours afin d'évaluer si ces réductions significatives de Lp(a) diminuent le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs.
     

    Résultats

     
    Certains traitements pharmacologiques hypolipémiants, tels que les anticorps monoclonaux inhibiteurs de PCSK9 et les thérapies par ARN interférent, ont montré des réductions modestes de la Lp(a), en plus de leur effet principal sur la réduction du LDL-C. Les traitements pharmacologiques ciblant la Lp(a), tels que les oligonucléotides antisens, les thérapies par ARN interférent et les inhibiteurs de petites molécules, réduisent significativement les taux de Lp(a) dans les essais cliniques de phase 2.


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    Pourcentage de réduction de Lp(a) pour différents traitements et doses de traitement, y compris les thérapies ciblées ayant terminé les essais cliniques de phase 2


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    Mécanismes des nouvelles thérapies ciblées de réduction de la lipoprotéine(a). A) Les oligonucléotides antisens (ASO) conjugués à la N-acétylgalactosamine (GalNAc) sont internalisés sélectivement dans les hépatocytes via le récepteur des asialoglycoprotéines (ASGPR). Les ASO se lient à l'ARN messager (ARNm) complémentaire de la lipoprotéine (a), induisant la dégradation de ce transcrit cible par la RNase H et une réduction de la synthèse de l'apolipoprotéine(a) [apo(a)]. B) Les petits ARN interférents (siARN) conjugués à la GalNAc sont également délivrés aux hépatocytes par internalisation via l'ASGPR. Après incorporation dans le complexe de silençage induit par l'ARN (RISC), le brin guide dirige la dégradation catalytique de l'ARNm de la lipoprotéine (a), entraînant une suppression durable de la production d'apo(a). C) La muvalapline, un inhibiteur oral de petite molécule, diminue la Lp(a) en perturbant l'interaction non covalente initiale entre les domaines kringle IV 7 et 8 de l'apo(a) et l'apolipoprotéine B-100 (apoB-100), empêchant ainsi la formation ultérieure de ponts disulfure et l'assemblage des particules matures de Lp(a). Bien que ciblant différentes étapes de la biosynthèse de la Lp(a), ces trois approches thérapeutiques réduisent finalement les concentrations circulantes de Lp(a).  </sup> Abréviations : ASGPR, récepteur des asialoglycoprotéines ; ASO, oligonucléotide antisens ; siRNA, petit ARN interférent ; apo(a), apolipoprotéine(a) ; apoB-100, apolipoprotéine B-100 ; GalNAc, N-acétylgalactosamine ; Lp(a), lipoprotéine(a) ; ARNm, ARN messager ; RISC, complexe de silençage induit par l'ARN.



    Conclusion

     
    Le paysage des essais cliniques sur la Lp(a) comprend actuellement de nombreuses thérapies en développement, dont plusieurs font l'objet d'essais de phase 3 évaluant leurs effets cardiovasculaires. Les résultats sont très attendus et permettront de déterminer si une réduction significative de la Lp(a) prévient les événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez différents groupes de patients présentant diverses formes d'ASCVD ou de facteurs de risque cardiovasculaire, différents degrés d'élévation initiale de la Lp(a), et dans le contexte de réductions absolues et relatives variables de la Lp(a).


     
    À l'heure actuelle, l'essai de phase 3 HORIZON avec le pelacarsen est le seul essai de phase 3 parmi les thérapies ciblées de réduction de la Lp(a) à avoir publié les caractéristiques initiales de la cohorte étudiée. Les critères d'éligibilité,  données démographiques initiales, la charge d'événements cardiovasculaires athérosclérotiques antérieurs et de comorbidités, ainsi que l'efficacité de la réduction de la Lp(a), sont tous susceptibles d'influencer les résultats de l'essai et la généralisation des conclusions de manière cliniquement significative. Compte tenu de l'efficacité similaire, en termes de réduction du pourcentage de Lp(a), observée dans les essais de phase 2 portant sur les thérapies à base d'ARN, il sera essentiel d'analyser les caractéristiques initiales de ces cohortes lors de l'interprétation de ces essais de phase 3 et de l'application clinique de leurs résultats.
     
    En conclusion, le paysage des essais cliniques sur la Lp(a) comprend désormais de nombreuses thérapies en développement, dont plusieurs font l'objet d'essais de phase 3 évaluant leurs effets cardiovasculaires. Les résultats sont très attendus et permettront de déterminer si une réduction significative de la Lp(a) prévient les événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez différents groupes de patients présentant diverses formes d'ASCVD ou de facteurs de risque cardiovasculaire, différents degrés d'élévation initiale de la Lp(a), et dans le contexte de réductions absolues et relatives variables de la Lp(a).
    SYNTHESE NOTEBOOKLM
     

    Cet article  explore l'évolution des stratégies médicales pour traiter la lipoprotéine(a), un facteur de risque génétique majeur de maladies cardiovasculaires pour lequel il n'existe pas encore de médicament ciblé approuvé. L'article détaille le passage d'outils de simple stratification des risques vers des thérapies innovantes à base d'ARN, telles que les oligonucléotides antisens et les petits ARN interférents, qui parviennent à réduire drastiquement les taux de Lp(a) en agissant directement sur la production hépatique. Les auteurs analysent les essais cliniques de phase 2 et 3 en cours, soulignant que ces nouveaux traitements pourraient transformer la cardiologie préventive s'ils parviennent à diminuer l'incidence des événements cardiovasculaires majeurs. En somme, ce texte dresse un panorama complet des progrès biotechnologiques visant à neutraliser une menace lipidique autrefois considérée comme incurable par les moyens pharmacologiques classiques.

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    RÉSUMÉ PAR NOTEBOOKLM
    TTT LL

    RÉSUMÉ PAR GEMINI IA

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    Résumé – Nouvelles thérapies pour diminuer la lipoprotéine(a) [Lp(a)] : paysage actuel des essais cliniques

    (Raygani & Wilkinson – Journal of Clinical Lipidology 2026)

    🧬 1. Pourquoi la Lp(a) est-elle importante ?

    • La lipoprotéine(a) est un facteur de risque cardiovasculaire indépendant, principalement déterminé par la génétique.
    • Elle favorise :
      • l’athérosclérose,
      • l’inflammation vasculaire,
      • la thrombose,
      • la calcification de la valve aortique.
    • Environ 20–25 % de la population mondiale présente une élévation significative de Lp(a).
    • Le mode de vie (alimentation, activité physique) influence peu son taux : une approche pharmacologique ciblée est nécessaire.

    🎯 Situation actuelle

    Traitement disponible aujourd’hui

    Aphérèse des lipoprotéines

    • Seul traitement reconnu pour réduire directement la Lp(a).
    • Réduction immédiate : 65–85 %
    • Mais réduction moyenne dans le temps : seulement 30–35 % (production hépatique entre les séances).
    • Limites :
      • procédure lourde,
      • coûteuse,
      • accès limité aux centres spécialisés.

    💊 Thérapies émergentes ciblant la Lp(a)

    1) ARN antisens (ASO)

    🧬 Pelacarsen

    Mécanisme :

    • Bloque l’ARN messager du gène LPA dans le foie.
    • Diminue la production d’apolipoprotéine(a).

    Résultats Phase 2 :
    ⬇️ Lp(a) jusqu’à 80 %.

    Essai majeur :

    • Lp(a)HORIZON Phase 3
    • ~8 300 patients avec maladie cardiovasculaire et Lp(a) élevée.
    • Objectif : savoir si la baisse de Lp(a) réduit les événements cardiovasculaires majeurs.

    2) ARN interférents (siRNA)

    🧬 Olpasiran

    • Réduction Phase 2 : jusqu’à ≈ 100 % versus placebo.
    • Essai Phase 3 : OCEAN(a) Outcomes.

    🧬 Lepodisiran

    • siRNA à action prolongée.
    • Réduction Phase 2 : jusqu’à 94 %.
    • Essai Phase 3 : ACCLAIM-Lp(a).

    🧬 Zerlasiran

    • Réduction moyenne : environ 80 % sur 36 semaines.

    Avantage des siRNA :

    • Effet prolongé.
    • Injections moins fréquentes.
    • Tolérance généralement bonne (principalement réactions locales).

    3) Petite molécule orale

    💊 Muvalaplin

    Innovation :

    • Première molécule orale ciblant directement l’assemblage de la Lp(a).

    Mécanisme :

    • Empêche l’association entre apo(a) et apoB100 → empêche la formation de Lp(a).

    Résultats Phase 2 :
    ⬇️ Réduction jusqu’à 85–86 %.

    Phase 3 :

    • MOVE-Lp(a) en cours.

    🧬 4) Édition génétique (avenir)

    CRISPR / Gene editing

    Objectif :

    • Modifier directement le gène LPA.
    • Potentiel : une seule administration avec effet durable.

    Limites :

    • Sécurité génomique.
    • Risque d’effets hors cible.
    • Développement encore préclinique.

    Autres approches

    TraitementEffet sur Lp(a)
    Inhibiteurs PCSK9 (évolocumab, alirocumab) ↓ ~15–30 %
    Inclisiran ↓ ~26 %
    Obicetrapib (anti-CETP) ↓ ~33–57 %
    Ziltivekimab (anti-IL-6) ↓ ~25 %

    🔬 Les grandes questions à venir

    Les essais Phase 3 devront démontrer :

    ✅ Une forte baisse biologique de la Lp(a)
    ⬇️
    ➡️ entraîne-t-elle réellement une diminution :

    • des infarctus ?
    • des AVC ?
    • des décès cardiovasculaires ?
    • de la progression de la sténose aortique ?

    ⭐ Message clé

    La Lp(a) est probablement la prochaine grande cible de la prévention cardiovasculaire.


    Les nouvelles thérapies ARN (pelacarsen, olpasiran, lepodisiran) et la molécule orale muvalaplin permettent des réductions spectaculaires (>80 %) jamais obtenues auparavant. Les résultats des essais cardiovasculaires Phase 3 pourraient transformer la prise en charge du risque cardiovasculaire résiduel.

     
    Commentaire

    La Lp(a) est un marqueur important du risque CV . Elle permet de mieux stratifier le RCV  et de faire basculer un risque intermédiaire en risque important. Évaluer le risque CV d'un patient, c'est systématiquement doser la Lp(a). Le DÉPISTAGE UNIVERSEL devrait devenir une réalité alors qu'à peine 20% de la population sont testés aujourd'hui. Le remboursement de ce dosage est une urgence… en théorie… La Lp(a) est un marqueur très utile du RCV  permettant de le stratifier. En ajoutant le LDL et la CRP US plus un score calcique artériel périphérique, on peut être  précis quant à la prévention primaire du RCV .
    L'ESC 2025 recommande le dosage de la Lp(a) sur le plan du risque CV. En France  la NFSA aussi .


    Ne pas oublier un dosage pour l'homme et deux pour la femme avant la ménopause et après.

    On attend les résultats de phase 3, la réduction de la Lp(a) avec les nouvelles molécules sera une réalité. Mais ce ne sera pas une fin en soi, il faudra que soit associée la réduction des risques cardiovasculaires.

    À LIRE

     Lp(a)  EVOLOCUMAB

    https://medvasc.info/archives-blog/lp-a-evolocumab

     

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