• “Les choses mystérieuses ne s'expliquent que par des choses plus énigmatiques encore.” Jean Ray

Un nouveau venu dans la régulation du monoxyde d’azote endothélial
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Les molécules de signalisation rédox, santé holistique et naturelle
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PERPLEXITY / IA

Lp(a) modifie la signalisation nitrosative endothéliale en favorisant le découplage d’eNOS, le basculement de la production de NO vers le superoxyde, puis la formation accrue de peroxynitrite, ce qui inverse le rapport NO/ONOO⁻ au profit d’un signal nitroxydatif délétère. Cette dérégulation s’accompagne d’une reprogrammation transcriptionnelle vasculaire vers des profils pro‑inflammatoires et pro‑athérogènes.​

Découplage d’eNOS induit par Lp(a)

Une élévation génétiquement déterminée de Lp(a) s’associe à une augmentation du superoxyde artériel due principalement à un eNOS découplé, sans accroissement significatif du superoxyde issu des NOX vasculaires.​
Ce découplage est lié à une baisse de la biodisponibilité de la tétrahydrobioptérine (BH4), avec diminution du ratio BH4/BH2, de sorte qu’eNOS produit simultanément NO et O2- −, devenant une source de peroxynitrite plutôt qu’une enzyme vasoprotectrice.​

Bascule du signal NO vers ONOO⁻

Quand NO et O2- − sont générés au même endroit, ils réagissent rapidement pour former du peroxynitrite (ONOO⁻), qui prend alors le contrôle de l’environnement redox et nitrosatif endothélial lorsque le rapport NO/ONOO⁻ devient inférieur à 1.​
Dans ce contexte, les fonctions classiques du NO (vasodilatation, effet anti‑adhésif, freinage de l’activation plaquettaire) sont fortement diminuées, tandis que la nitration et la S‑nitrosylation aberrantes de protéines endothéliales augmentent, favorisant dysfonction endothéliale et inflammation.​

Reprogrammation transcriptionnelle et inflammation vasculaire

Chez les patients avec Lp(a) élevée, l’ARN‑seq de tissu artériel montre une dérégulation de voies de signalisation nitrosative et inflammatoire, en lien avec l’augmentation de superoxyde vasculaire, indépendamment des marqueurs systémiques classiques d’inflammation et de stress oxydatif.​
Ainsi, Lp(a) agit comme modulateur local de la signalisation nitrosative endothéliale, en créant un microenvironnement dominé par le peroxynitrite et les dérivés nitrants, qui entretient un phénotype endothélial pro‑inflammatoire, pro‑athérogène et pro-thrombotique.

Contexte

La Lp(a) (lipoprotéine [a]) est associée aux maladies cardiovasculaires, mais ni sa nature causale ni les mécanismes sous-jacents ne sont entièrement élucidés. Cette étude a examiné si la Lp(a) déclenche l’athérogenèse en dérégulant l’état inflammatoire vasculaire sensible au potentiel redox.

Méthodes 

Le taux plasmatique de Lp(a) a été mesuré chez 1 027 patients atteints d’une maladie coronarienne avancée et candidats à une chirurgie cardiaque. Le génotype de ces patients a été déterminé, et un score de risque génétique LPA modifié, permettant de calculer les taux de Lp(a), a été établi. Le séquençage de l’ARN et le dosage du superoxyde vasculaire ont été réalisés dans les artères mammaires internes, et la contribution des NOX (NADPH oxydases) et de l’eNOS (oxyde nitrique synthase endothéliale) découplée a été déterminée. La durée médiane du suivi était de 5,07 ans.

Résultats

Une augmentation du taux plasmatique de Lp(a) ( p = 0,03) et du score de risque génétique LPA ( p = 0,01) était associée à une élévation du superoxyde artériel dans l’ensemble de la population étudiée, un effet principalement observé chez les patients non diabétiques. Cet effet était principalement dû au découplage de l’eNOS via une biodisponibilité réduite de la tétrahydrobioptérine vasculaire. La variabilité du taux de Lp(a) n’avait pas d’impact significatif sur le superoxyde vasculaire dérivé de la NOX ( p = 0,13). Le séquençage de l’ARN du tissu artériel a révélé une dérégulation des voies de signalisation nitrosative et inflammatoire chez les patients présentant un taux élevé de L. En revanche, aucune association n’a’ait été observée avec les biomarqueurs systémiques de l’inflammation (par exemple, la protéine C-réactive ultrasensible [hsCRP] ; p = 0,82) ou du stress oxydatif (par exemple, le malondialdéhyde ; p = 0,61). Enfin, le score de risque génétique LPA (risque relatif : 3,615 [IC à 95 % : 1,044-12,515] ; p = 0,043) et un taux plasmatique élevé de Lp(a) (risque relatif : 3,286 [IC à 95 % : 1,003-10,767] ; p = 0,049) étaient tous deux associés à un risque accru de mortalité cardiaque. Cette association était dépendante du superoxyde vasculaire, suggérant qu’une signalisation inflammatoire sensible au potentiel redox pourrait constituer un lien entre la Lp(a) et le risque cardiovasculaire. Toutes ces associations étaient indépendantes du taux plasmatique d’ApoB (apolipoprotéine B).



Le score de risque génétique (SRG) LPA est associé à une production accrue de superoxyde artériel (O₂⁻ ⁾ _. 
A , Sept SNP ont été inclus dans le SRG LPA. La ligne rouge indique la significativité à l'échelle du génome après correction pour tests multiples par la méthode du taux de faux positifs.
B. Les statistiques de déséquilibre de liaison (DL) pour ces variants sont représentées par coordonnées génomiques sur les axes x et y, formant un graphique carré indiquant R² ^en dessous (en rouge) et D' au-dessus (en bleu) du score FORGEdb pour chaque variant (en violet). Les patients du groupe de variants alternatifs du SRG LPA présentaient des taux plasmatiques de Lp(a) (lipoprotéine [a]) significativement plus élevés (n = 666 ; 
C ) que les patients du groupe de variants de référence. Comparés à ceux du groupe de variants de référence du SRG LPA, les patients du groupe de variants alternatifs présentaient une production basale artérielle d'O₂⁻ significativement plus élevée ⁽ _n = 302 ; 
D ). De plus, malgré l'absence de différence significative dans la production de NOX (NADPH oxydase)-O₂⁻ ₍ n=297 ; 
E ), les patients du groupe présentant la variante alternative du score de risque génétique LPA (LPA GRS) par rapport au groupe de référence présentaient une augmentation significative de la production d'O₂⁻ dérivé de l'eNOS (oxyde nitrique synthase endothéliale) ⁽ _n ⁼ 267 ; 
F ). Alt. : alternative ; Ind. : induite ; Med. : moyenne ; Ref. : référence ; RLU : unité relative de lumière.


 
La Lp(a) (lipoprotéine [a]) augmente la production artérielle de superoxyde (O₂⁻ ₎ ^chez les non-diabétiques, mais pas chez les diabétiques. Dans l'ensemble de la population étudiée (n = 411 ; A), les patients présentant des taux moyens/élevés de Lp(a) avaient une production artérielle basale d'O₂⁻ significativement plus élevée ^que _ceux présentant de faibles taux plasmatiques de Lp( a ). Les patients diabétiques présentaient des taux plasmatiques de Lp(a) significativement plus faibles que les non-diabétiques (n = 947 ; B ). Chez les patients non diabétiques (n = 147 ; C ), les taux moyens/élevés de Lp(a) avaient une production artérielle basale d'O₂⁻ significativement plus élevée ^que _ceux présentant de faibles taux plasmatiques de Lp(a). Chez les patients diabétiques, aucune différence significative de production artérielle basale d'O₂⁻ n'a été observée ^entre _les patients présentant des taux plasmatiques de Lp(a) moyens/élevés et ceux présentant de faibles taux plasmatiques de Lp(a) (n = 149 ; D ). « Med » indique un taux moyen. et RLU, unité relative de lumière.

Voies de signalisation reliant la Lp(a) (lipoprotéine [a]) et le dérèglement du potentiel redox vasculaire. Cartes thermiques des gènes les plus significativement différentiellement exprimés (GDE ; après correction pour tests multiples par la méthode du taux de faux positifs [FDR]) chez les patients non diabétiques présentant des taux plasmatiques de Lp(a) élevés ou faibles (n = 108 ; A ). Les 50 voies d’ontologie génique les plus importantes ont été classées par ordre d’impact à partir d’une analyse d’enrichissement de gènes de ces GDE, qui a identifié des voies significativement enrichies chez tous les patients présentant des taux plasmatiques de Lp(a) élevés ou faibles (n = 108 ; B ). La couleur des nœuds est basée sur la valeur p ajustée par FDR (FDR-adj.) , et leur rayon est déterminé en fonction de l’impact des voies. Les voies à fortconcernéespliquées dans la signalisation de l’oxyde nitrique/la fonction endothéliale sont mises en évidence en vert, celles impliquées dans la signalisation inflammatoire en rouge et celles impliquées dans le stockage/métabolisme des lipides en jaune.

Conclusions

Cette étude démontre pour la première fois qu'une augmentation génétiquement déterminée du Lp(a) plasmatique entraîne une dérégulation de la signalisation redox/nitrosative vasculaire chez les patients atteints d'athérosclérose.

RESUME GENERATIF

 est un enjeu majeur de santé publique. L'état redox vasculaire pourra être un des paramètres pour les essais thérapeutiques qui abaissent la Lp(a). Un phénotype endothélial pro‑inflammatoire, pro‑athérogène et pro-thrombotique, tel est l'action de la Lp(a),qui explique son caractère délétère.

Affaire à suivre !

Copyright : Dr Jean-Pierre Laroche / 2025