Lp(a) a des effets spécifiques sur la maladie coronarienne, indépendamment du LDL-C : une étude de randomisation mendélienne

Contexte 

Des études de randomisation mendélienne suggèrent un effet causal de la lipoprotéine(a) (Lp(a)) sur les maladies cardiovasculaires athéroscléreuses. Les effets non cardiovasculaires (par exemple, le risque de diabète) sont insuffisamment étudiés.

Objectifs

Cette étude d’association phénotypique non interventionnelle, conçue pour mieux comprendre le rôle causal potentiel de la Lp(a), a estimé les effets phénotypiques causaux directs de l’exposition à la Lp(a). L’association entre l’allèle nul rs41272114 du gène LPA et le diabète de type 2 a également été évaluée, et des seuils de Lp(a) spécifiques à l’ascendance ont été déterminés.

Méthodes

Dans la UK Biobank (n = 425 677 adultes, 55 % de femmes), nous avons étudié 1 456 phénotypes répartis en 18 classes à l’aide de 4 scores de risque polygénique spécifiques à l’ascendance et d’une correction pour tests multiples du taux de faux positifs. La déconvolution de réseau et la randomisation mendélienne ont été utilisées pour distinguer les effets phénotypiques causaux directs des effets indirects (c.-à-d. les associations via des variables médiatrices) et pour tenir compte des facteurs de confusion, de la causalité inverse et de la bidirectionnalité.

Résultats

La Lp(a) était significativement associée à 80 phénotypes répartis en 7 classes. Une exposition plus élevée à la Lp(a) avait des effets causaux directs significatifs, indépendants du cholestérol LDL, uniquement sur la maladie coronarienne (OR : 1,36 ; IC à 95 % : 1,21-1,54) et l’hémoglobine glyquée (HbA1c ; β = 0,099 ; IC à 95 % : 0,051-0,15). Une exposition très faible à la Lp(a) n’était pas associée au diabète de type 2 (OR : 0,92 ; IC à 95 % : 0,64-1,31) ni à l’HbA1c (β = -0,016 ; IC à 95 % : -0,062 à 0,030). Parmi les ancêtres européens et africains, 86 (77e percentile) et 93 (59e percentile) nmol/L discriminaient de manière optimale le risque d’infarctus du myocarde, respectivement.

Lipoprotein(a) Phenome-Wide Association Study Refines
Understanding of Phenotypic Architecture Underlying Lipoprotein

Chaque anneau de la figure représente une population ayant une origine ancestrale distincte. Les effets positifs sont en vert, les effets négatifs en bleu, et les teintes plus foncées indiquent des résultats plus significatifs. Les associations spécifiques à une population pour lesquelles les données sont insuffisantes sont représentées en gris. Tous les modèles statistiques ont été ajustés en fonction de l'origine ancestrale, de l'âge, du sexe et du centre d'étude. Les coefficients de régression et les valeurs p des associations testées sont présentés dans le tableau supplémentaire 4. AFR = Africain ; CHF = insuffisance cardiaque congestive ; EAS = Asiatique de l'Est ; EUR = Européen ; HDL-C = cholestérol HDL ; IHD = cardiopathie ischémique ; LDL = cholestérol LDL ; SAS = Asiatique du Sud.

 Effets causaux directs pour 7 phénotypes identifiés dans l'étude d'association pangénomique de la lipoprotéine(a)

Les contours verts indiquent des effets causaux directs positifs, et les lignes rouges, des effets causaux directs négatifs. CAD = athérosclérose coronarienne ; CRP = protéine C-réactive ; HbA1c = hémoglobine glyquée ; LDL-C = cholestérol LDL ; PlateletC = numération plaquettaire ; SBP = pression artérielle systolique ; autres abréviations : voir figures 1 et 2 .

Conclusions

L’augmentation de l’exposition à la Lp(a) n’a eu d’effets causaux directs et indépendants que sur la maladie coronarienne et l’HbA1c ; une exposition très faible à la Lp(a) ne semble pas être associée causalement au diabète de type 2. Le seuil optimal d’ascendance européenne et africaine pour la stratification du risque cardiovasculaire est comparable et inférieur à 125/105 nmol/L selon les recommandations actuelles des sociétés savantes américaines et européennes.

Nos résultats contribuent à clarifier le rôle causal de la Lp(a), notamment l'importance de considérer la Lp(a) et le LDL-C comme des facteurs de risque cardiovasculaires spécifiques. Ils suggèrent également que de très faibles taux de Lp(a) d'origine génétique ne sont pas associés de manière causale au risque de diabète. De plus, malgré les différences connues de taux de Lp(a) liées à l'ascendance, les seuils optimaux de discrimination du risque pourraient être similaires dans les populations d'ascendance africaine et européenne ; ce seuil est inférieur à celui préconisé par la plupart des recommandations cliniques et des sociétés savantes. Nous prévoyons que ces études continueront d'aider à prioriser ou à exclure les mécanismes physiopathologiques par lesquels la Lp(a) influence la santé et la maladie, à développer et à évaluer des seuils de risque pour diverses populations, et à concevoir, évaluer et mettre en œuvre des interventions cliniques ciblant la Lp(a).

SYNTHESE NOTEBOOKLM
Cette étude clinique examine comment la lipoprotéine(a), un facteur de risque génétique, influence la composition des plaques artérielles chez des patients ne présentant aucun symptôme cardiaque. Contrairement au score calcique qui mesure l'accumulation de minéraux, un taux élevé de Lp(a) est spécifiquement lié à la présence de plaques non calcifiées à faible densité, considérées comme particulièrement instables et dangereuses. En utilisant l'intelligence artificielle pour analyser l'imagerie médicale, les chercheurs ont démontré que la Lp(a) surpasse d'autres marqueurs traditionnels pour identifier cette vulnérabilité coronarienne. Ces résultats soulignent l'importance majeure  d'intégrer ce biomarqueur dans l'évaluation du risque pour mieux prédire et prévenir les accidents cardiovasculaires.

*Lp(a) : un facteur de risque coronarien spécifique et indépendant du LDL-C
CHATGPT 

┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│                 LIPOPROTÉINE(a) : QUE FAUT-IL SAVOIR ?     │
│                  Étude UK Biobank – 425 677 sujets          │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

                         🧬 Lp(a)
                              │
                              ▼
         Étude génétique (Randomisation Mendélienne)
                              │
                              ▼
               Analyse de 1 456 phénotypes
                    dans 18 classes
                              │
                              ▼

┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│                    RÉSULTAT PRINCIPAL                       │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

80 associations observées
          │
          ▼
Seulement 2 effets causaux DIRECTS démontrés

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│ ❤️ CORONAROPATHIE│      │ 🍬 HbA1c        │
├─────────────────┤      ├─────────────────┤
│ OR = 1,36       │      │ β = +0,099      │
│ +36 % de risque │      │ légère hausse   │
│ coronarien      │      │ glycémique      │
└─────────────────┘      └─────────────────┘

       ✔ Effets indépendants du LDL-C


┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│               CE QUI N'A PAS ÉTÉ CONFIRMÉ                   │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

❌ AVC
❌ Insuffisance cardiaque
❌ Maladie rénale
❌ Inflammation (CRP)
❌ Hypertension artérielle
❌ Autres maladies métaboliques

Après correction des facteurs intermédiaires.


┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│                 Lp(a) ET RISQUE DE DIABÈTE                  │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

Question :
Une Lp(a) très basse favorise-t-elle le diabète ?

                    Réponse :
                       ❌ NON

OR diabète = 0,92

Aucune augmentation du risque observée.


┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│           QUEL SEUIL DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE ?           │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

👨‍⚕️ Européens  → 86 nmol/L
👨🏿‍⚕️ Africains → 93 nmol/L

≈ 100 nmol/L

⬇ Plus faible que les seuils utilisés
dans plusieurs recommandations actuelles
(125–150 nmol/L).


┌─────────────────────────────────────────────────────────────┐
│                     MESSAGE CLINIQUE                        │
└─────────────────────────────────────────────────────────────┘

🧬 La Lp(a) est largement déterminée génétiquement

❤️ Facteur causal majeur de maladie coronarienne

⚠️ Risque cardiovasculaire indépendant du LDL-C

📉 Une Lp(a) très basse ne semble pas augmenter
   le risque de diabète

🎯 Un seuil proche de 100 nmol/L pourrait être
   pertinent pour la prévention cardiovasculaire


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      « La Lp(a) est un facteur de risque unique,
         distinct du LDL-cholestérol, dont l'effet
          principal cible la maladie coronarienne. »

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Commentaire

Une fois de plus la Lp(a) confirme son caractère "agressif" vis-à-vis des coronaires, sans oublier les carotides, les artères des MI, l'anévrisme de l'aorte abdominale et le rétrécissement aortique .  La conséquence : un dépistage de la Lp(a) chez toute la population. 1 personne sur 4 a une Lp(a) élevée . Nous attendons avec impatience le PELACARSEN qui est à l'origine d'une baisse drastique de la Lp(a). Le dépistage UNIVERSEL de la Lp(a) doit être mis à l'ordre du jour. sans tarder .

À LIRE

Lp(a) : un dépistage universel
https://medvasc.info/archives-blog/lp-a-un-dépistage-universel