“Point n’est besoin d’aller chercher midi à quatorze heures.” Proverbe français

“Tout ce qui est important est ignoré.” Louis Pauwels

Harpreet S Bhatia, Raphael Cuomo, Mattheus Ramsis, Ehtisham Mahmud, Pam Taub, Michael J Wilkinson, Impact of PCSK9 inhibitors on lipoprotein(a) levels: a multi-centre study, Impact des inhibiteurs de PCSK9 sur les taux de lipoprotéine(a) : une étude multicentrique European Journal of Preventive Cardiology, 2025;, zwaf734, https://doi.org/10.1093/eurjpc/zwaf734 https://academic.oup.com/eurjpc/advance-article/doi/10.1093/eurjpc/zwaf734/8327001
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Résumé graphique

Inhibiteurs de PCSK9 et lipoprotéine(a). Dans une étude menée auprès de 453 participants issus de 6 centres hospitaliers universitaires et traités par inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9), avec des mesures de lipoprotéine(a) [Lp(a)] avant et après traitement, la réduction médiane de Lp(a) était de 17,3 % (soit 11,3 mg/dL en valeur absolue). Des résultats similaires ont été observés chez les patients présentant un taux de Lp(a) > 50 mg/dL et selon le type de dosage, avec des variations selon le sexe. Le taux initial de Lp(a) était un facteur prédictif d'une meilleure réponse, tandis que le sexe féminin était un facteur prédictif d'une moindre réponse. En haut à droite, les histogrammes de la variation en pourcentage du taux de Lp(a) avant et après traitement par inhibiteurs de PCSK9, exprimée en milligrammes par décilitre (intervalle de 5 points de pourcentage), sont présentés pour l'ensemble des participants et pour ceux présentant un taux de Lp(a) > 50 mg/dL. En bas à droite, la valeur médiane de Lp(a) de base a été représentée graphiquement en fonction de la variation absolue médiane et de la variation en pourcentage médiane (IC à 95 %) de Lp(a) après un traitement par inhibiteur de PCSK9 pour tous les déciles de Lp(a) de base.

RESUME GENERATIF

Cette étude examine l'impact des inhibiteurs de PCSK9 sur les niveaux de lipoprotéine(a) [Lp(a)] dans un contexte clinique réel.

Objectifs de l'étude

• • * Évaluer la réduction des niveaux de Lp(a) chez les patients traités par inhibiteurs de PCSK9 (PCSK9i) et identifier les facteurs prédictifs de cette réponse.

• • * Souligner l'absence de thérapies ciblées pour la réduction de Lp(a) et l'importance des PCSK9i dans la gestion du risque cardiovasculaire.

Méthodologie

• • Étude rétrospective multicentrique utilisant des données de l'University of California Health Data Warehouse.

• • * Inclusion de patients adultes ayant reçu un traitement par PCSK9i avec des mesures de Lp(a) avant et après le traitement.

• • * Analyse des changements de Lp(a) et des prédicteurs de réduction à l'aide de régressions linéaires multivariées.
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Résultats principaux

• • Parmi 453 participants, l'utilisation de PCSK9i a entraîné une réduction médiane de 17,3 % (11,3 mg/dL) des niveaux de Lp(a).
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• • * Les patients avec des niveaux de Lp(a) > 50 mg/dL ont montré une réduction similaire de 17,7 % (19,2 mg/dL).

• • * Un niveau de Lp(a) de base plus élevé était un prédicteur significatif d'une plus grande réduction, tandis que le sexe féminin était associé à une réduction moindre.
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Analyse des prédicteurs

• • * Les résultats ont montré que le niveau de Lp(a) de base et le sexe étaient des prédicteurs clés de la réponse au traitement.

• • * Aucune variation significative n'a été observée en fonction de l'âge, de la race/ethnicité ou d'autres comorbidités évaluées.

Comparaison avec le groupe témoin

• • *Un groupe témoin de 6750 individus n'ayant pas reçu de PCSK9i a montré un changement médian de 0,00 mg/dL dans les niveaux de Lp(a), soulignant l'efficacité des PCSK9i.

Conclusion

• • * Les PCSK9i sont associés à une réduction modeste des niveaux de Lp(a) dans la pratique clinique réelle, avec des résultats cohérents selon le type d'assai et le type de PCSK9i.

• • *Les résultats suggèrent que les PCSK9i représentent la meilleure option thérapeutique actuellement disponible pour réduire le risque lié à Lp(a) en attendant des thérapies ciblées.

Limites de l'étude

• • * Bien que l'étude soit multicentrique, la taille de l'échantillon était relativement petite, ce qui pourrait limiter la détection de différences significatives dans les sous-groupes.

• • *L'adhérence au traitement n'a pas pu être confirmée, et les mesures de Lp(a) ont été effectuées dans le cadre des soins cliniques habituels.
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Implications cliniques

• • * Les résultats soulignent l'importance de la surveillance des niveaux de Lp(a) et l'utilisation des PCSK9i comme option thérapeutique pour les patients à risque cardiovasculaire élevé.

• • *La variabilité de la réponse au traitement met en évidence la nécessité de recherches supplémentaires pour mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et optimiser la gestion clinique des patients avec des niveaux élevés de Lp(a).
    
    
    SYNTHÈSE / NotebooKLM
    Cette publication est un article de recherche complet intitulé « Impact des inhibiteurs de PCSK9 sur les niveaux de lipoprotéine (a) : une étude multicentrique » de l'European Journal of Preventive Cardiology. L'étude rétrospective a utilisé des données de six centres médicaux universitaires pour évaluer les changements réels des niveaux de lipoprotéine (a) [Lp(a)] chez 453 adultes après avoir reçu des inhibiteurs de proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9i). Les résultats indiquent que l'utilisation de PCSK9i est associée à une réduction modeste de l'Lp(a) d'environ 17 %, et celle-ci était plus importante en termes absolus chez les personnes ayant des niveaux de Lp(a) plus élevés au départ. De plus, un niveau de Lp(a) de base plus élevé était un prédicteur significatif d'une réduction supérieure, tandis que le sexe féminin était associé à moins de réduction. L'étude confirme également que la réduction de l'Lp(a) est maintenue au fil du temps pour les patients ayant des mesures séquentielles.
    
    
    Commentaire 
  • Une réduction modeste de la Lp(a) (17%), pas  mieux que le statines mais insuffisante et très couteuse.
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    Les SOLUTIONS présentes et à venir
    
    RÉDUIRE LA LP(a) 
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    https://medvasc.info/archives-blog/r%C3%A9duire-la-lp-a-r%C3%A9duire-le-risque-cv
    

    
    
    Traitements hypolipémiants actuellement disponibles en cas de Lp(a) élevée

    Traitements pharmacologiques

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    Les effets des statines sur la concentration de Lp(a) sont très hétérogènes, allant de l’absence d’effet à une légère diminution d’environ 15%  et une légère augmentation d’environ 15% . L’ensemble des données suggère que les statines n’ont pas d’effet significatif sur la concentration de Lp(a).

    L’ézétimibe , les fibrates et l ‘acide bempédoïque n’ont pas non plus d’effet sur la concentration de Lp(a).

    L’acide nicotinique (niacine) réduit certes la concentration de Lp(a) d’environ 20% mais il n’est plus utilisé en raison de l’absence de bénéfice clinique dans deux études de résultats .

    Les acides gras oméga-3 (ω-3FAs) n’ont pas d’effet sur la concentration de Lp(a), mais une étude pilote menée sur 12 patients atteints de maladie coronarienne et présentant une Lp(a) élevée (>50 mg/dl) a montré une diminution de l’inflammation artérielle avec 3,6 g/d d’ω-3FAs pendant 12 semaines .

    Les preuves de l’effet des résines échangeuses d’acides biliaires sur la Lp(a) sont limitées, une étude cas-témoins intégrée ayant montré une augmentation de 21%  et une autre petite étude en cross-over portant sur 19 patients n’ayant montré aucun effet .

    Les anticorps monoclonaux PCSK9, l’évolocumab et l’alirocumab , réduisent tous deux la concentration de Lp(a) d’environ 25%, mais ne sont pas autorisés dans cette indication. Il en va de même pour l’inclisiran, un inhibiteur de siRNA-PCSK9, qui réduit la Lp(a) d’environ 20%

    Le mipomersen, un oligonucléotide antisens (ASO) dirigé contre l’apolipoprotéine B (apoB), peut réduire la Lp(a) d’environ 25%, mais il n’est autorisé qu’aux États-Unis et uniquement dans l’indication de l’hypercholestérolémie familiale homozygote (hoFH) 

    Les inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP) réduisent la Lp(a) [31], très probablement en réduisant le taux de production de l’apolipoprotéine(a) [apo(a)]. Cependant, il n’existe actuellement aucun inhibiteur de la CETP qui soit approuvé pour une quelconque indication. L’obicetrapib, un nouvel inhibiteur de la CETP actuellement en phase 3 de développement clinique, peut réduire la Lp(a) jusqu’à 56%.

    Le lomitapide, un inhibiteur de la protéine de transfert des triglycérides microsomaux (MTP) et l ‘évinacumab, un anticorps dirigé contre la protéine 3 de type angiopoïétine (ANGPTL3), tous deux approuvés pour le traitement de l’HFH, entraînent une faible baisse de la Lp(a) de 13% et 5,5% respectivement.

    Aphérèse

    
    

  • L’aphérèse des lipoprotéines est très efficace pour réduire temporairement la Lp(a) (réduction aiguë de 60 à 85%, réduction permanente de 25 à 40%  et pour réduire la concentration de LDL de 60 à 85%. L’aphérèse spécifique de la Lp(a) est la seule méthode qui élimine sélectivement la Lp(a), mais elle n’est disponible qu’en Russie, où elle a été développée.

    Le traitement par aphérèse est peu pratique et nécessite des séances hebdomadaires ou bihebdomadaires de deux à trois heures tout au long de la vie  Elle est également limitée par le nombre de centres équipés pour la réaliser, comporte des risques tels que les saignements dus à l’administration d’héparine et les complications de fistule artérioveineuse, et est coûteuse. 

    Plus important encore, malgré quelques petites études suggérant un bénéfice cliniqueil n’y a toujours pas d’études finales rigoureusement conçues qui démontrent une réduction de l’incidence des crises cardiaques chez les patients présentant un taux élevé de Lp(a) par aphérèse 

    
    

    Nouveaux traitements contre l’élévation de la Lp(a)

    Oligonucléotides antisens (ASO)

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    Pelacarsen (TQJ230) : Le pelacarsen est un oligonucléotide antisens (ASO) qui cible le produit de l’ARN messager (ARNm) du gène LPA. Il utilise la technologie ligand-conjugué antisens (LICA) et est lié de manière covalente à une molécule de sucre, le complexe triantennaire N-acétylgalactosamine (tri-GalNAc), qui permet une absorption rapide et sélective par le récepteur des asialoglycoprotéines (ASGPR) sur la membrane cellulaire des hépatocytes. Tous les ASO sont des séquences d’acide nucléique simple brin qui se lient à l’ARN cible complémentaire par un appariement de bases Watson-Crick et qui servent de médiateurs pour sa destruction sélective par activation de l’ARNase-H . Cela réduit la production de protéines. Ensuite, le pelacarsen est libéré et peut chercher un autre ARNm apo(a)
    
    

    Les études de phase 1/2a ont montré que le pelacarsen réduisait la concentration de Lp(a) de 26,2 à 85,3% dans les groupes recevant des doses uniques après 30 jours. Dans les groupes ayant reçu plusieurs doses, la réduction a été de 66 à 92% . En outre, des réductions significatives de l’oxPL-apoB, de l’oxPL-apo(a), du LDL-C et de l’apoB-100 ont été observées. Une étude de phase 2 de détermination de la dose a montré une réduction dose-dépendante de la Lp(a) chez les patients atteints d’ASCVD et d’une Lp(a) élevée, définie par ≥60 mg/dl (150 nmol/l). Après un traitement de 6 mois, la diminution moyenne était comprise entre 35 et 80%. La réduction la plus importante a été observée à la dose la plus élevée de 20 mg s.c. par semaine. En revanche, une augmentation de 6% a été observée dans le groupe placebo. Les effets se sont manifestés à partir de la semaine 4 et ont atteint des valeurs presque maximales après 16 semaines. Les phospholipides oxydés pro-inflammatoires sur apoB et apo(a) ont également été réduits jusqu’à 88 et 70% respectivement. Bien que les concentrations de LDL-C et d’apoB aient également été légèrement réduites, il est apparu ultérieurement que cette réduction était principalement due à une diminution de la Lp(a)-C ou de la Lp(a)-apoB. L’apoB non-Lp(a) n’a pas été affectée de manière significative.

    A ce jour, les effets indésirables (EI) les plus fréquemment rapportés sont des réactions locales au site d’injection (ISR), des myalgies, des arthralgies, des malaises post-injection, des infections urinaires et des céphalées . 27% des patients ont subi une ISR, contre 7% dans le groupe placebo.

    Une étude de phase 3 sur les résultats cardiovasculaires (CVOT) (Lp(a) HORIZON, NCT04023552) évaluant l’effet du pelacarsen 80 mg une fois par mois sur les événements cardiovasculaires majeurs chez 8323 patients atteints d’ASCVD (après IM, AVC ischémique ou artériopathie périphérique) et de Lp(a) ≥70 mg/dl est actuellement en cours et devrait être terminée à la mi-2025. .

    ARN interférents mineurs (siRNA)

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    Olpasiran (AMG890) : L’olpasiran est un ARN small-interfering conjugué à GalNAc (siRNA) qui cible le produit ARNm du gène LPA. Les siRNA sont des molécules double brin qui détruisent l’ARNm ciblé via le complexe de mise sous silence induit par l’ARN (RISC). Dans ce cas, l’olpasiran pénètre dans la cellule par un mécanisme endosomal, après quoi il passe dans le cytosol et l’ASGPR (voir ci-dessus) retourne à la surface de la cellule. Une fois dans la cellule, les deux brins d’ARN sont scindés en un brin non matriciel (sense strand) et un brin matriciel (antisense strand) sous l’action de l’Argonaut 2 (AGO2), et le brin matriciel est incorporé dans le RISC, prêt à exercer une activité de dégradation de l’ARNm. Le brin non matriciel est dégradé et le brin matriciel se lie à nouveau à sa cible ARNm par appariement des bases de Watson-Crick. Cette liaison induit le clivage de l’ARNm cible par l’AGO2 et sa dégradation par les exonucléases, ce qui conduit finalement à une synthèse réduite d’apo(a) 

    
    
    
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    Dans une étude de phase 1, des doses uniques d’olpasiran ont été bien tolérées et une réduction de 71 à 97% de la Lp(a) a été maintenue pendant plusieurs mois après l’administration .

    Une étude de phase 2 de détermination de la dose d’olpasiran a montré une réduction dose-dépendante de la Lp(a) chez 281 patients atteints d’ASCVD et présentant des concentrations élevées de Lp(a), définies comme ≥150 nmol/l. Cette étude a montré que les concentrations de Lp(a) étaient plus élevées chez les patients atteints d’ASCVD. L’étude OCEAN(a)-DOSE était un essai international randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo [49]. Les participants ont été randomisés dans un groupe placebo ou dans quatre groupes différents de doses d’olpasiran : 10, 75 ou 225 mg toutes les 12 semaines jusqu’à la semaine 36 ou 225 mg toutes les 24 semaines jusqu’à la semaine 48. La période de traitement a été de 48 semaines. Le critère d’évaluation principal était le pourcentage de variation de la Lp(a) corrigé par rapport au placebo après 36 semaines. Les réductions moyennes corrigées par placebo allaient de 71 à 101%. Plus précisément, ils étaient de -70,5% avec la dose de 10 mg, -97,4% avec la dose de 75 mg, -101,1% avec la dose de 225 mg et -100,5% avec la dose de 225 mg toutes les 24 semaines. Dès la semaine 4, les effets quasi maximaux ont été observés. Il y a également eu une réduction modérée du LDL-C (jusqu’à 24,8%) et de l’apoB (jusqu’à 18,9%), tous deux corrigés par un placebo . Les effets indésirables les plus fréquents ont été des ISR, des douleurs primaires et des réactions d’hypersensibilité avec des réactions cutanées locales. Une ISR est survenue chez 17% des patients, contre 11% dans le groupe placebo.

    Lors de la réunion annuelle de la Société européenne de cardiologie (ESC) 2023 à Amsterdam, les données de l’extension de l’étude ont été présentées . Les effets de l’olpasiran sur l’oxPL-apoB, le profil de sécurité élargi et l’effet de l’olpasiran sur les concentrations de Lp(a) au-delà de la dernière dose ont été étudiés. 276 patients ont été suivis pendant une durée médiane de 86 semaines ; 88% prenaient déjà une statine, 52% de l’ézétimibe et 24% un inhibiteur de PCSK9. La valeur moyenne de départ pour le LDL-C était de 67,7 mg/dl, pour la Lp(a) de 261 nmol/l et pour l’oxPL-apoB de 26,5 nmol/l. Une diminution dose-dépendante de l’oxPL-apoB a été confirmée. La dose de 75 mg toutes les 12 semaines a montré une variation corrigée par le placebo des concentrations d’oxPL-apoB de -89,7% et -100,2% après 36 semaines et 48 semaines de suivi, respectivement. La dose de 225 mg toutes les 12 semaines a montré un changement de -92,3% et -104,7% après 36 semaines et 48 semaines, respectivement. Sur une période de suivi de près d’un an après la dernière dose administrée (semaine 36), une réduction soutenue de la concentration de Lp(a) de 40 à 50 % a été observée pour des doses ≥75 mg toutes les 12 semaines d’olpasiran. Les patients ayant reçu la dose exploratoire de 225 mg toutes les 24 semaines ont également montré une amélioration soutenue de la concentration de Lp(a). Cette dernière est progressivement revenue à sa valeur initiale pendant une période de suivi de près d’un an après la dernière dose administrée.

    En ce qui concerne la sécurité, l’incidence des événements indésirables liés au traitement, tels que les EI hépatiques, les myalgies et l’apparition ou l’aggravation d’un diabète sucré, était comparable à celle du placebo et cohérente pour toutes les doses. Les seuls EI ont été des réactions d’hypersensibilité locale et des réactions au site d’injection

    Une étude sur les résultats cardiovasculaires (CVOT) de phase 3 (OCEAN(a), NCT05581303), est en cours et devrait s’achever en décembre 2026 . L’étude vise à évaluer l’impact de l’olpasiran sur les événements cardiovasculaires majeurs chez 6000 patients présentant une Lp(a) ≥200 nmol/l et ayant des antécédents d’infarctus du myocarde et/ou de revascularisation coronarienne avec intervention coronarienne percutanée (ICP) et au moins un facteur de risque supplémentaire.

    Zerlasiran (SLN360) : SNL360 est un siRNA double brin 19-mer chimiquement stabilisé, dont l’étude préclinique a été récemment décrite en détail ] L’étude APOLLO, menée dans cinq centres aux États-Unis, au Royaume-Uni et en Australie, est une étude en double aveugle, contrôlée par placebo, à dose unique croissante, qui a évalué l’efficacité et la sécurité du zerlasiran (SLN360) chez des patients atteints de MCV et présentant des concentrations élevées de Lp(a), définies comme Lp(a) ≥150 nmol/l [54]. Le critère d’évaluation principal était la réduction de la Lp(a) après 150 jours. Les critères d’évaluation secondaires étaient les modifications du LDL-C, de l’apoB, du LDL oxydé, des marqueurs d’inflammation et du plasminogène. Les patients ont été répartis en quatre cohortes de huit participants (deux ont reçu un placebo et six ont reçu une dose unique de 30, 100, 300 ou 600 mg de SLN360). Les EI étaient légers et consistaient principalement en des céphalées et des réactions au site d’injection ; chez quelques patients, on a observé une augmentation autolimitée du nombre de neutrophiles et des concentrations élevées de protéine C-réactive. Un participant ayant reçu la dose la plus faible a présenté deux événements indésirables graves (sAE). Ils ont été considérés comme non liés à l’étude (maux de tête après la vaccination contre le SRAS-CoV-2 et, plus tard, complications d’une cholécystite).

    L’élimination quasi totale de la Lp(a) a été observée en fonction de la dose, la réduction de la Lp(a) étant de 98% et 96% pour les deux plus fortes doses de SNL360. Le LDL-C a également été réduit de 21 et 26% avec les deux doses les plus élevées, tout comme l’apoB.

    Une étude de phase 2 de détermination de la dose, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, visant à évaluer l’efficacité, la sécurité et la tolérance de zerlasiran chez 160 participants à haut risque d’événements ASCVD avec une Lp(a) élevée, définie par une Lp(a) ≥125 nmol/l, devrait être achevée début 2024.

    Lepodisiran (LY3819469) : Lepodisiran est le troisième siRNA en développement clinique pour le traitement de l’élévation de la Lp(a). Récemment, les résultats d’une étude à dose unique croissante, menée dans cinq centres cliniques aux États-Unis et à Singapour, ont été publiés, impliquant 48 adultes en prévention cardiovasculaire primaire et présentant des concentrations élevées de Lp(a), définies comme ≥75 nmol/l (ou ≥30 mg/dl) .

    48 participants ont été randomisés pour recevoir un placebo ou une dose unique de lépodisiran par voie sous-cutanée (4, 12, 32, 96, 304 ou 608 mg). Le critère d’évaluation principal était la sécurité et la tolérance, et les critères d’évaluation secondaires incluaient les variations de la concentration de Lp(a) lors d'une période de suivi maximale de 48 semaines.

    Un sAE est survenu, à savoir une blessure au visage consécutive à une chute de vélo, qui a eu lieu 141 jours après l’injection de la dose la plus faible. Les autres EI étaient rares et généralement similaires dans tous les groupes de doses de lépodisiran et dans le groupe placebo.

    Le Lépodisiran a atteint des concentrations plasmatiques maximales en 10,5 heures et n’était plus détectable après 48 heures. Les concentrations de Lp(a) ont diminué en fonction de la dose. La variation médiane maximale de la concentration de Lp(a) par rapport à la valeur initiale était de -5% dans le groupe placebo, -41% dans le groupe 4 mg, -59% dans le groupe 12 mg, -76% dans le groupe 32 mg, -90% dans le groupe 96 mg, -96% dans le groupe 304 mg et -97% dans le groupe 608 mg. Même au jour 337, la variation médiane de la concentration de Lp(a) à la dose la plus élevée était de -94%.

    Une étude de détermination de la dose de phase 2 portant sur 254 patients atteints d’ASCVD et de Lp(a) ≥175 nmol/l a terminé sa phase de recrutement et devrait se terminer en novembre 2024 (NCT05565742) [56]. Une étude CVOT de phase 3 [ACCLAIM-Lp(a)] devrait débuter en 2024

    
    https://medizinonline.com/fr/options-therapeutiques-actuelles-et-futures/
    
    Ces nouvelles molécules entraînent une réduction très importante du taux de Lp(a), mais la question la plus cruciale reste en suspens : quel est l'effet sur le risque cardiovasculaire associé à l'augmentation de la Lp(a) ?
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  • Résultats en attente pour 2026 /2027