Sécurité et efficacité de l'obicetrapib chez les patients à haut risque cardiovasculaire

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Contexte

 L’obicetrapib est un inhibiteur hautement sélectif de la protéine de transfert des esters de cholestérol qui réduit le taux de cholestérol LDL (lipoprotéine de basse densité). L’efficacité et la sécurité de l’obicetrapib n’ont pas été entièrement caractérisées chez les patients à haut risque d’événements cardiovasculaires.

Méthodes

Nous avons mené un essai multinational, randomisé et contrôlé par placebo, incluant des patients atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ou ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse et recevant des doses maximales tolérées d'un traitement hypolipidémiant.

Les patients présentant un taux de cholestérol LDL égal ou supérieur à 100 mg par décilitre ou un taux de cholestérol non HDL égal ou supérieur à 130 mg par décilitre, ainsi que ceux présentant un taux de cholestérol LDL compris entre 55 et 100 mg par décilitre ou un taux de cholestérol non HDL compris entre 85 et 130 mg par décilitre et au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire, étaient éligibles à l'inclusion. Les patients ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir soit 10 mg d'obicetrapib une fois par jour, soit un placebo correspondant pendant 365 jours. Le critère d'évaluation principal était la variation en pourcentage du taux de cholestérol LDL entre le début de l'étude et le 84e jour.

Résultat

 Au total, 2 530 patients ont été randomisés ; 1 686 patients ont été assignés à l'obicetrapib et 844 au placebo. L'âge moyen des patients était de 65 ans, 34 % étaient des femmes et le taux moyen de cholestérol LDL initial était de 98 mg par décilitre. La variation moyenne en pourcentage du taux de cholestérol LDL entre l'inclusion et le jour 84 était de -29,9 % (intervalle de confiance [IC] à 95 %, -32,1 à -27,8) dans le groupe obicetrapib, contre 2,7 % (IC à 95 %, -0,4 à 5,8) dans le groupe placebo, soit une différence intergroupe de -32,6 points de pourcentage (IC à 95 %, -35,8 à -29,5 ; P < 0,001). L'incidence des événements indésirables semblait similaire dans les deux groupes.

Le panneau A présente la variation moyenne en pourcentage, selon la méthode des moindres carrés (LS), du taux de cholestérol LDL (lipoprotéines de basse densité) par rapport à la valeur initiale. Les barres 𝙸 indiquent les intervalles de confiance à 95 %. Le panneau B présente les taux absolus moyens de cholestérol LDL chez les patients ayant reçu un placebo et ceux ayant reçu de l'obicetrapib. Pour convertir les valeurs de cholestérol en millimoles par litre, multipliez par 0,02586.

 

 

Conclusions

Parmi les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote qui recevaient des doses maximales tolérées de traitement hypolipidémiant et qui présentaient un risque élevé d'événements cardiovasculaires, l'obicetrapib a réduit les taux de cholestérol LDL de 29,9 %. (Financé par NewAmsterdam Pharma ; numéro BROADWAY ClinicalTrials.gov, NCT05142722 .).

Cet essai a montré que chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire athéroscléreuse ou d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote recevant un traitement hypolipémiant à la dose maximale tolérée et présentant un risque élevé d'événements cardiovasculaires, l'obicetrapib entraînait une réduction du taux de cholestérol LDL de 32,6 points de pourcentage après prise en compte du placebo. D'autres études cliniques sont nécessaires pour déterminer l'efficacité de cet agent dans la prévention des maladies cardiovasculaires athéroscléreuses.

SYNTHESE
Ce texte est une publication médicale dans le New England Journal of Medicine décrivant un essai clinique randomisé et contrôlé appelé BROADWAY, évaluant l'efficacité et la sécurité de l'obicetrapib, un inhibiteur de la protéine de transfert des esters de cholestérol, chez des patients à haut risque cardiovasculaire. Les résultats démontrent que l'obicetrapib, ajouté aux traitements hypolipidémiants existants, a significativement réduit les taux de cholestérol LDL (mauvais cholestérol) et augmenté les taux de cholestérol HDL (bon cholestérol). L'incidence des événements indésirables était similaire entre le groupe obicetrapib et le groupe placebo. Bien que l'essai n'ait pas été conçu pour évaluer les résultats cardiovasculaires, il a mis en évidence les effets positifs de l'obicetrapib sur les profils lipidiques, suggérant son potentiel comme traitement supplémentaire pour gérer les taux de cholestérol chez les patients à haut risque. (NotebooKLM) 

Le point avec PERPLEXITY/IA

Qu’est-ce que l’obicetrapib ?

Obicetrapib est un médicament expérimental administré par voie orale, appartenant à la classe des inhibiteurs de la protéine de transfert des esters de cholestérol (CETP). Il est développé principalement pour traiter l’hypercholestérolémie et réduire le risque cardiovasculaire chez les patients dont le taux de LDL-cholestérol (« mauvais cholestérol ») reste élevé malgré un traitement hypolipémiant optimal, notamment par statines

Mécanisme d’action

• L’obicetrapib agit en inhibant la CETP, une protéine impliquée dans le transfert du cholestérol entre les différentes lipoprotéines sanguines. Cette inhibition permet :

  • Une baisse significative du LDL-cholestérol (jusqu’à 36 à 51 % selon les études)

  • Une augmentation importante du HDL-cholestérol (« bon cholestérol »), parfois supérieure à 100 %

  • Une réduction notable de la lipoprotéine(a) [Lp(a)], un autre facteur de risque cardiovasculaire

Résultats cliniques

• Les essais de phase III (BROOKLYN, BROADWAY, TANDEM) montrent que l’obicetrapib, seul ou en association avec l’ézétimibe, permet une réduction statistiquement significative du LDL-cholestérol chez des patients à haut risque cardiovasculaire ou atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, avec un bon profil de tolérance et de sécurité, comparable au placebo.

• Les bénéfices s’observent même chez des patients déjà sous statines à dose maximale tolérée.

Indications potentielles

• Patients présentant une maladie cardiovasculaire athéroscléreuse (ASCVD)

• Hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HeFH)

• Patients à haut risque cardiovasculaire n’atteignant pas leurs objectifs de LDL malgré un traitement conventionnel.

Sécurité

• Les études à ce jour montrent une bonne tolérance, sans augmentation significative de la pression artérielle ni d’effets indésirables graves par rapport au placebo.

Développement

• L’obicetrapib fait actuellement l’objet de plusieurs essais cliniques de phase III pour confirmer son efficacité sur la réduction des événements cardiovasculaires majeurs et son innocuité à long terme.

En résumé:
L’obicetrapib est un nouvel inhibiteur oral de la CETP, prometteur pour réduire le LDL-cholestérol et le risque cardiovasculaire chez des patients insuffisamment contrôlés par les traitements actuels, avec un bon profil de tolérance

Rappel MORPHEUS by PERPLEXITY /IA

Projet MORPHEUS de Francis Couturaud : résumé et enjeux

MORPHEUS est un projet international de recherche translationnelle coordonné par le Pr Francis Couturaud, pneumologue au CHU de Brest, et financé par l’Union européenne dans le cadre du programme HORIZON-HLTH-2022167. Il vise à améliorer la prise en charge de la maladie veineuse thromboembolique (MVTE) non provoquée, une pathologie grave qui constitue la troisième cause de mortalité cardiovasculaire en Europe et dont plus de la moitié des cas surviennent sans cause identifiable56.

Objectif principal

Le projet ambitionne de développer et valider un outil prédictif multidimensionnel permettant d’estimer avec précision le risque de récidive de thrombose chez les patients atteints de MVTE non provoquée, afin de personnaliser la durée et l’intensité du traitement anticoagulant578.

Approche innovante

• Fusion de données : MORPHEUS regroupe les données de 14 cohortes européennes, soit plus de 20 000 patients issus de 8 pays (France, Pays-Bas, Espagne, Allemagne, Suisse, Pologne, Suède, Danemark)57.

• Indicateurs multiples : L’outil prédictif combinera des facteurs cliniques (âge, sexe, antécédents…), biologiques (génétique, biomarqueurs…), morphologiques (imagerie des caillots) et socio-anthropologiques (perceptions et préférences des patients)57.

• Décision médicale partagée : L’objectif est d’intégrer la perception du risque et les préférences du patient dans la décision thérapeutique, pour éviter des traitements inutiles et les risques hémorragiques associés68.

Déroulement et validation

• Phase de construction : L’outil sera finalisé d’ici octobre 2025 après la fusion des cohortes et l’analyse des données67.

• Essai clinique ETHER : Dès décembre 2024, un essai clinique randomisé impliquant 2 400 patients dans 40 centres européens comparera l’outil MORPHEUS à la prise en charge habituelle, sur quatre ans, pour valider son efficacité clinique et son impact sur la satisfaction des patients567.

Impact attendu

MORPHEUS pourrait transformer la gestion de la MVTE non provoquée en permettant :

• Une meilleure identification des patients réellement à risque de récidive (environ 30 % seulement bénéficient d’un traitement anticoagulant prolongé, les autres étant exposés à un risque hémorragique inutile)8.

• Une médecine de précision centrée sur le patient, optimisant à la fois la sécurité, l’efficacité et la qualité de vie68.

En résumé:
Le projet MORPHEUS, sous la direction du Pr Francis Couturaud, représente une avancée majeure pour la médecine personnalisée dans la thrombose veineuse, en associant innovation technologique, multidisciplinarité et implication active des patients dans leur parcours de soin

Commentaire

Les "armes "thérapeutiques vis à vis de la prévention secondaire cardiovasculaire se démultiplie sur le plan cholestérol

Aujourd'hui STATINE, EZETIMIDE, STATINE + EZETIMIDE, antiPCSK9,  demain OBICETRAPID*, INCLISIRAN*, il va falloir stratifier le risque  CV car ces nouvelles thérapeutiques seront coûteuses

Cette stratification ne sera pas un score de plus mais une procédure IA.

La Lp(a) sera intégrée obligatoirement à cette démarche.

Il va falloir créer un MORPHEUS de l'ATHEROTHROMBOSE.

* pas d'AMM

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